超聲影像組學(xué)在乳腺癌中應(yīng)用的研究進(jìn)展

吳雪婷 陳曉儀 吳怡雯 蔡泳娜 肖明月 陳鳳娟 韓嬙琳 邱少東祝志敏 陳菲

1廣州醫(yī)科大學(xué)，廣州 510180；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，廣州 510260

乳腺癌已成為全世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性疾病，乳腺癌其病死率位于女性惡性腫瘤前列［1］。在臨床上，早診斷、早治療及預(yù)測(cè)預(yù)后是治療乳腺癌的首要目標(biāo)。鉬靶、磁共振成像（MRI）及超聲檢查是常應(yīng)用于乳腺腫瘤篩查及診治的影像手段。鉬靶檢查的準(zhǔn)確性與乳腺腺體密度緊密相連，而中國(guó)女性多為致密型乳腺且體積偏??；MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)、檢查費(fèi)用高；超聲檢查因具有無輻射、可重復(fù)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)等特點(diǎn)，成為臨床上乳腺腫瘤的早期篩查和診斷的重要手段。然而，超聲檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性易受臨床醫(yī)師的主觀性影響，不能完全客觀反映乳腺腫瘤的真實(shí)情況。近年來，應(yīng)用影像組學(xué)方法進(jìn)行疾病診斷已成為臨床研究熱點(diǎn)之一。影像組學(xué)是一門利用深度學(xué)習(xí)方法對(duì)醫(yī)學(xué)影像學(xué)圖像進(jìn)行定量分析的新興技術(shù)。相對(duì)于傳統(tǒng)的超聲檢查，超聲影像組學(xué)可以獲得更多細(xì)微病變的信息，大大提高診斷疾病的準(zhǔn)確性。本文就超聲影像組學(xué)在乳腺癌診斷、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和化療療效評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

影像組學(xué)概念

2012年Lambin等［2］提出影像組學(xué)的概念，運(yùn)用可視化高通量方法提取醫(yī)學(xué)影像中與腫瘤大小、邊緣、形狀、性質(zhì)等有關(guān)的特征，這些特征可用于支持臨床診斷。過去研究中，影像組學(xué)主要基于計(jì)算機(jī)體層成像（CT）或MRI圖像，近幾年，超聲影像組學(xué)特征逐步被用于腫瘤的早期診斷、預(yù)后評(píng)估［3-4］。影像組學(xué)主要包括6個(gè)部分。（1）數(shù)據(jù)獲?。喊凑昭芯吭O(shè)計(jì)的要求收集來自X線、CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)（PET-CT）、超聲等影像圖像；（2）圖像分割：勾畫圖像中的病灶邊界，即感興趣區(qū)域（ROI）的勾畫，圖像分割的方法包括仍分割、半自動(dòng)分割和全自動(dòng)分割；（3）特征提取：通過數(shù)字計(jì)算對(duì)ROI中可作為研究對(duì)象的特定信息進(jìn)行提?。唬?）特征選擇：通過數(shù)學(xué)算法將高通量特征數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，消除相關(guān)性冗余以簡(jiǎn)化特征，進(jìn)而提高結(jié)果準(zhǔn)確度；（5）預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證：利用分類器對(duì)不同特征的相關(guān)性進(jìn)行分類，建立起相應(yīng)的分類模型，應(yīng)用該模型對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行分類以驗(yàn)證其準(zhǔn)確性能；（6）影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分（RQS）：利用RQS進(jìn)行全面評(píng)估，減少其偏差，進(jìn)而提高模型的實(shí)用性。

超聲影像組學(xué)特征在乳腺癌中的應(yīng)用

1、基于超聲影像組學(xué)對(duì)乳腺癌進(jìn)行診斷

鉬靶檢查是目前常規(guī)檢查乳腺疾病的影像學(xué)方法，但由于中國(guó)女性的乳腺多為致密型且X線圖像為重疊圖像，X線診斷乳腺疾病存在較高的假陽性率和假陰性率［5-6］。雖然臨床上已認(rèn)可超聲在乳腺疾病檢查中的價(jià)值，但超聲結(jié)果的準(zhǔn)確性與操作者的經(jīng)驗(yàn)有著不可分割的聯(lián)系。乳腺良性腫塊在超聲圖像上多呈橢圓形、圓形，邊界光滑，回聲均勻；而惡性腫瘤常呈分葉狀、星芒狀或毛刺狀，回聲不均勻。但惡性腫瘤在早期與良性腫瘤在圖像特征上有著重合性，缺乏經(jīng)驗(yàn)的診斷醫(yī)師會(huì)對(duì)此類病變誤診，因此延誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)。超聲影像組學(xué)可定量分析ROI，可以得到更多與疾病相關(guān)的客觀信息，也可以獲取肉眼看不到的細(xì)微病變數(shù)據(jù)，從而提高腫瘤的診斷準(zhǔn)確度。目前已有大量研究證實(shí)超聲影像組學(xué)能夠提高鑒別乳腺良惡性腫塊的準(zhǔn)確 度［7-10］。Qiao等［11］利 用 自 適 應(yīng) 提 升 算 法（adaptive boosting，AdaBoost）對(duì)136例乳腺腫瘤患者超聲圖像進(jìn)行特征分類，發(fā)現(xiàn)腫瘤形狀和回聲模式的特征可以區(qū)分乳腺腫瘤的良惡性。其結(jié)果同Niu等［12］研究類似，Niu等［12］還提出，超聲影像組學(xué)可以更加直觀發(fā)現(xiàn)腫瘤的細(xì)微病變，從而提高乳腺良惡性腫瘤的診斷效能。Youk等［13］對(duì)328例乳腺腫塊圖像進(jìn)行剪切波超聲彈性成像（SWE）及灰度超聲影像組學(xué)特征定量分析，對(duì)比發(fā)現(xiàn)前者可以更好對(duì)乳腺惡性腫瘤作出診斷。Byra等［14］開發(fā)了一種基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）的技術(shù)在超聲圖像中進(jìn)行乳房腫塊分類，并證明其具有潛在有效性。

2、基于超聲影像組學(xué)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型的研究進(jìn)展

目前確定乳腺腫瘤良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)主要依賴免疫組織化學(xué)法（IHC），由于活檢或手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)只抽取一部分腫瘤樣本組織，其忽略了腫瘤尤其是較大腫塊可能存在的異質(zhì)性而有一定的局限性［15］。乳腺癌各分子亞型的超聲特征之間存在一定的差異，分子及細(xì)胞因子的存在及其表達(dá)會(huì)引起腫瘤形態(tài)學(xué)及生物學(xué)特性的改變，部分改變是能夠通過超聲直接或間接進(jìn)行觀察。已有研究證實(shí)超聲影像組學(xué)定量特征在預(yù)測(cè)乳腺癌激素受體表達(dá)方面有較高的準(zhǔn)確度［16-17］。Guo等［18］對(duì)214例浸潤(rùn)性乳腺癌的超聲圖像進(jìn)行特征提取并將其分類，研究表明相對(duì)于激素受體（HR）陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性腫瘤，三陰性腫瘤有較高的固體度、后方面積及鄰近區(qū)域的平均強(qiáng)度差和較低的邊緣粗糙度，說明不同分子分型的乳腺癌具有不同的超聲影像組學(xué)特征。劉桐桐等［19］利用AdaBoost對(duì)104例乳腺超聲圖像中腫瘤的形態(tài)、紋理、小波3個(gè)方面的特征進(jìn)行提取并分析，其結(jié)果與Guo等［18］的研究類似，發(fā)現(xiàn)超聲影像組學(xué)定量特征分析可以用于預(yù)測(cè)乳腺癌激素受體表達(dá)。

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與病灶處血管生成情況密切相關(guān)。血管生成是乳腺癌等實(shí)體瘤形成的關(guān)鍵步驟，在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)中起重要作用。Ki-67抗原是增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核蛋白，又稱核增殖標(biāo)記物。Ki-67的陽性表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)［20］。Wang等［21］對(duì)76例乳腺癌三維彩色直方圖進(jìn)行定量血流參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)血管化指數(shù)（VI）和血管化-血流指數(shù)（VFI）與Ki-67表達(dá)有明顯正相關(guān)性，說明三維彩色直方圖定量分析能更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)乳腺腫瘤的血供，為預(yù)測(cè)乳腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后提供參考。

3、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

腋窩淋巴結(jié)（ALN）狀態(tài)是乳腺癌診斷中最重要的預(yù)后因素。目前判斷ALN狀態(tài)主要依靠ALN的清掃及病理學(xué)活檢，但這對(duì)于大多數(shù)早期乳腺癌患者來說，ALN清掃無可避免增加了術(shù)后并發(fā)癥。早期檢測(cè)ALN狀態(tài)和有效的全身治療是降低乳腺癌病死率的關(guān)鍵［22］。對(duì)于早期乳腺癌患者，前哨淋巴結(jié)活檢（SLN）已被廣泛用作識(shí)別ALN狀態(tài)的替代工具［23-24］。Gao等［25］基于343例惡性乳腺癌患者原發(fā)性乳腺病變超聲影像組學(xué)建立了評(píng)價(jià)T1/T2期浸潤(rùn)性乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的預(yù)測(cè)模型，根據(jù)患者年齡、病變大小和影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，取得了非常好的性能，特征曲線下面積（AUC）為0.84。Zhou等［26］基于843例乳腺腫瘤圖像開發(fā)了能夠較好診斷ALN狀態(tài)的深度學(xué)習(xí)模型，為臨床提供無創(chuàng)的輔助診斷工具。暴珞寧等［27］分析了106例乳腺癌患者超聲圖像，篩選出的超聲影像特征可以用于判斷前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)。

4、乳腺癌的化療療效評(píng)價(jià)

新輔助化療（NAC）是局部晚期乳腺癌患者治療的重要手段，相對(duì)于常規(guī)的輔助治療方法，術(shù)前行NAC不僅可以縮小腫瘤范圍，還可以改善預(yù)后，甚至達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR）。目前，應(yīng)用于評(píng)估乳腺癌治療療效及預(yù)測(cè)患者生存期的主要方法為基于MRI圖像的影像組學(xué)。但也有學(xué)者證實(shí)基于超聲圖像的影像組學(xué)可以判斷NAC的療效［28］。DiCenzo等［29］利用治療前處理定量超聲（QUS）影像組學(xué)建立預(yù)測(cè)模型。發(fā)現(xiàn)基于QUS的影像組學(xué)能夠預(yù)測(cè)局部晚期乳腺癌（LABC）患者對(duì)NAC的反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了超聲影像組學(xué)可以預(yù)測(cè)NAC療效。Lowerison等［30］提出了一種可量化腫瘤灌注，提供血管復(fù)雜性指標(biāo)的技術(shù)，這種技術(shù)能夠輔助診斷臨床檢測(cè)NAC治療后血管正常化，進(jìn)而反映NAC的療效。李蔓英等［31］對(duì)53例接受NAC的乳腺癌患者進(jìn)行QUS特征分析，建立的模型預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后臨床應(yīng)答的AUC為0.88，預(yù)測(cè)效果不亞于DiCenzo等［29］的模型。Jiang等［32］對(duì)592例LABC患者提取NAC前后腫瘤的超聲影像特征，并建立超聲組學(xué)列線圖用于術(shù)前評(píng)估乳腺癌NAC后的pCR，結(jié)果證實(shí)了超聲組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)pCR的可行性，為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。Zhang等［33］分析了乳腺癌患者NAC前后的超聲造影圖像，篩選出的基于微血管的超聲紋理特征兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可用于評(píng)估腫瘤應(yīng)答。

5、多模態(tài)超聲影像組學(xué)

已有研究證實(shí)，除基于常規(guī)超聲圖像的影像組學(xué)，剪切波彈性成像及超聲造影影像組學(xué)也可通過乳腺腫瘤的診斷準(zhǔn)確性［34-35］。Choi等［36］通過SWE、彩色多普勒血流顯像（CDFI）與常規(guī)超聲的多模態(tài)融合，發(fā)現(xiàn)乳腺非腫塊樣病變（NMLs）彈性程度和血管數(shù)量可以提高常規(guī)超聲區(qū)分良性病變和惡性病變的特異性，從而可以減少良性NMLs不必要的活檢。此外，SWE和CDFI在評(píng)價(jià)非鈣化NMLs中可能具有更大的價(jià)值。索靜峰等［37］利用SVM對(duì)158例乳腺癌患者淋巴結(jié)超聲圖像進(jìn)行分類，提出常規(guī)超聲聯(lián)合彈性成像的影像組學(xué)可以判別ALN轉(zhuǎn)移。Kapetas等［38］對(duì)124例乳腺腫瘤圖像進(jìn)行常規(guī)超聲、彈性超聲、彩色多普勒血流顯像和超聲造影技術(shù)相互融合的特征定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種多模態(tài)超聲圖像的融合可以提高乳腺癌的診斷準(zhǔn)確率，并降低其假陽性率。

雖然目前超聲影像組學(xué)已經(jīng)形成完善的處理流程，但依然存在一定的挑戰(zhàn)，比如圖像分割算法仍然需要改進(jìn)，人工分割耗時(shí)耗力，自動(dòng)分割不能確保精確度；圖像的特征處理缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)在提取相同或相似的參數(shù)圖像數(shù)據(jù)時(shí)缺乏指南和共識(shí)，但隨著深度學(xué)習(xí)發(fā)展浪潮的推進(jìn)，基于深度學(xué)習(xí)方法的預(yù)測(cè)模型將有望提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，成為突破性的研究方向。目前超聲影像組學(xué)的研究多為回顧性、單中心研究，所得的結(jié)論缺乏廣泛研究。以上種種迫切要求我們?cè)谖磥磉M(jìn)行前瞻性、多中心的研究，并基于超聲影像組學(xué)對(duì)診斷疾病作出規(guī)范及統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。超聲影像組學(xué)作為一種輔助手段，基于常規(guī)超聲圖像以無創(chuàng)的方式定量分析腫瘤內(nèi)部特征，為臨床診斷乳腺癌提供更準(zhǔn)確、客觀、全面的信息，并為進(jìn)一步的治療提供臨床依據(jù)。