IgA腎病的機制研究進展*

王英明，李建省，閆燕順，程建林，張雯年，康桂蘭

1 甘肅中醫(yī)藥大學 甘肅蘭州 730030

2 甘肅省中醫(yī)院 甘肅蘭州 730050

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN） 是以腎小球系膜區(qū)IgA（IgA1分子為主）或者含IgA1免疫復合物（（IgA1-IgG-IC）沉積導致了炎癥和腎小球損傷為特征的一種原發(fā)性腎炎[1-2]，臨床以血尿、蛋白尿、腰痛、和腎功能的損傷為主要表現(xiàn)[3]，該疾病是一個相對良性的過程，在大多數(shù)患者中呈緩慢地長期的發(fā)展，隨著研究的深入，我們對IgA腎病中西醫(yī)發(fā)病機制取得了重大研究進展，對于延緩腎功的衰竭，延緩疾病進展有非常重要的意義，現(xiàn)綜述如下。

IgA性質(zhì)

IgA是人體最多的免疫球蛋白之一，主要負責黏膜免疫，其功能是防止大量微生物、藥物及環(huán)境抗原對機體造成損害[4]。健康人血清IgA主要以單體和二聚體形式在骨髓中產(chǎn)生，但血清中以單體IgA為主。人類IgA可分為IgA1和IgA2兩種亞型，它們均可以以單體（mIg1）和多聚體（pIgA）的形式存在。單體IgA很少參與全身免疫反應，并且無法完全激活經(jīng)典的補體途徑，所以健康人群血清IgA水平與疾病并無直接關系[5]。IgA在免疫系統(tǒng)中有雙重作用，既參與了免疫抑制作用，也是炎癥性疾病的致病因素，這與IgA結(jié)構變異或者與抗原抗體結(jié)合有關。血清單體IgA在生理學中的主要作用是通過其Fca I型受體（或CD89）誘導抑制功能，從而在免疫系統(tǒng)中起強大的抗炎作用[6-7]，F(xiàn)caRI受體是抑制或誘導炎癥的雙功能受體，未復合（不含抗原）的單體IgA誘導與CD89的低親和力相互作用，不完全的ITAM磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP-1的募集導致多種異源受體的抑制和細胞失活，從而阻止自身免疫，這被定義為抑制性ITAM。相反，高親和力的IgA循環(huán)免疫復合物誘導受體交聯(lián)，導致ITAM完全磷酸化（稱為激活ITAM），隨后募集激酶（Syk），導致炎癥反應所必需的持續(xù)細胞激活，引起自身免疫性炎癥[8]。

IgA腎病機制

1 IgA的異常糖基化

研究表明，外周血液循環(huán)中的IgA水平高低與腎小球系膜區(qū)IgA的沉積并無直接關聯(lián)，且與IgA腎病的嚴重程度無關，僅有一些IgA分子的糖基化是異常的，我們稱之為半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1），其具有特殊親和力，在腎小球系膜組織中蓄積到一定程度，才有可能引發(fā)IgA腎病[9]，IgA1糖基化異常導致其結(jié)構異常和功能變化，IgA腎病患者血清IgA在其IgA1O-聚糖鏈出現(xiàn)異常，表現(xiàn)在IgA1聚糖鏈區(qū)半乳糖化發(fā)生障礙使O-聚糖鏈縮短的頻率增加[10-11]。使IgA1分子更容易自身聚集及與IgG抗體形成抗IgA1聚糖鏈抗原抗體復合物，有助于 plgA巨分子聚集及IgA免疫復合物（IgA-IC）形成，使IgA在系膜區(qū)沉積[12-13]。

目前半乳糖化的原因至今尚未清楚。研究表明IgA1的糖基化是在高爾基體完成的，Gd-IgA1的合成可能是高爾基體翻譯后糖基轉(zhuǎn)移酶的表達與活性異常有關。目前已發(fā)現(xiàn)β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶和α2，3唾液酸轉(zhuǎn)移酶與此相關[14]。IgA腎病患者的循環(huán)淋巴細胞中β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶活性下降和α2，3唾液酸轉(zhuǎn)移酶活性增加使細胞產(chǎn)生缺乏半乳糖的聚合IgA1，β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶與特異性伴侶（Cosmc）蛋白的輔助有關，Cosmc對于IgA腎病患者B細胞中糖基轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定性和酶活性至關重要[15]。

2 Gd-IgA1相關免疫復合物的形成

在循環(huán)血液中，多種原因?qū)е铝酥虏∶庖邚秃衔锏男纬?，包括Gd-IgA1的聚集、Gd-IgA1與受體或抗體形成復合物、與食物或環(huán)境或有病原體抗原形成含Gd-IgA1的免疫復合物、Gd-IgA1直接結(jié)合到腎小球系膜區(qū)[6]。

有關研究表明血清中Gd-IgA1升高與IgA腎病有關，血清中Gd-IgA1的升高一定程度，或聚集或產(chǎn)生Gd-IgA1-IgA復合物時會導致IgA腎病，IgA大多與IgG形成的免疫復合物，抗體需特異性識別Gd-IgA1末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNac），IgA1鉸鏈區(qū)的游離O-糖苷（N-乙酰半乳糖胺殘基）被免疫系統(tǒng)認為是抗原性新表位，它們被抗體靶向，具有非常重要的親和力，形成的IgA-IgG復合物與IgA腎病相關[16-17]。人骨髓IgA Fc受體（CD89）是IgA1的特異性受體，CD89是一種由人單核/巨噬細胞表達的蛋白，CD89與改變的多聚IgA1結(jié)合，導致循環(huán)中IgA可溶性（s） CD89形成sCD89-IgA復合物的形成，IgA1和可溶性CD89使循環(huán)免疫復合物在系膜區(qū)具有腎原性，最終導致腎臟沉積和局部損傷[18]。嚴重型患者血清IgA-sCD89復合物水平降低，血清IgA s-CD89復合物最近被認為是疾病進展的標志，sCD89-IgA 水平隨年齡增長而上升，與 IgA 腎病病程長相關；sCD89-IgA 水平在低年齡組的 IgA 腎病中具有指示意義，并能提示初發(fā) IgA 腎病的組織病理輕重程度[19]。

食物中的過敏原也參與了IgA腎病，臨床報道，IgA腎病患者給與低過敏原食物后，臨床癥會緩解[20]。人類食物中的蛋白含有過敏原，它們參與IgA系統(tǒng)免疫反應，可形成循環(huán)的食物抗原-IgA復合物[20]。IgA與食物抗原結(jié)合使免疫復合物的大小增大，IgA腎病致病免疫復合物較大（>800kD），可能無法進入肝臟與清除IgA1的去唾液酸糖蛋白受體（ASGP-R）接觸，故能加速IgA腎病病程。因此，IgA腎病患者因避免攝入食物抗原-IgA復合物過敏原的食物[21]。

IgA系統(tǒng)是黏膜防御部位的重要因素，研究表明腸道黏膜損傷會增加IgA腎病的發(fā)病率。腸道黏膜免疫耐受缺陷會促使菌群失調(diào)，腸道屏障發(fā)生改變，有利于內(nèi)毒素經(jīng)腸道屏障吸收入體內(nèi)，從而使異常糖基化的IgA1產(chǎn)生過多，最終導致腎小球系膜區(qū)IgA1沉積，這種被稱之為IgA腎病的腸-腎軸[22]。研究發(fā)現(xiàn)改變糞便菌群可使其微生物減少，可減少胃腸道炎癥，從而可減少腎小球系膜區(qū)IgA1沉積[23]。

3 IgA的清除

IgA的清除是肝細胞表面去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR） 識別，并結(jié)合O聚糖末端的半乳糖基，清除循環(huán)中IgA1分子，IgA1分子通過脫唾液酸糖蛋白受體在肝細胞內(nèi)代謝、降解、分泌至膽汁中排出[24，25]。由于Gd-IgA1的半乳糖缺失不能被受體識別及攝取后清除，血清IgA間隙的另一個機制是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其主要是通過CD89與單體、二聚體IgA1和IgA2結(jié)合，通過MC受體介導的IgA沉積物的細胞內(nèi)吞作用和分解代謝作用而清除[26]。

4 IgA1免疫復合物沉積與腎損傷

多項研究表明，IgA復合物可誘導系膜細胞活化，IgA1復合物誘導細胞內(nèi)Ca2+、磷脂酶C （PLC）-γ1的激活增加，肌醇三磷酸（IP3）和蛋白酪氨酸磷酸化的產(chǎn)生，使系膜細胞釋放IL-6、IL-8、IL-1β等細胞因子，還釋放促纖維化轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β），能增殖和合成細胞外基質(zhì)蛋白[27]。此外，IgA的異常糖基化可以調(diào)節(jié)人系膜細胞的整合素表達和血管內(nèi)皮生長因子合成等功能，這證明腎小球系膜IgA受體的存在可使腎小球系膜細胞在IgA的作用下被激活[28]。此外Gd-IgA1可直接沉積在系膜區(qū)，這與轉(zhuǎn)鐵蛋白有關，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CD71是缺乏半乳糖的IgA1循環(huán)免疫復合物沉積的主要受體，其與Gd-IgA1或含有IgA1免疫復合物具有較高的親和力，使Gd-IgA1沉積在系膜上[29]。整合素a1/b1和a2/b1也是系膜IgA兩種受體，在腎小球系膜上易于表達，并與IgA1或含有IgA1免疫復合物結(jié)合，沉積在系膜區(qū)[7]。炎癥是腎損傷的主要病因，腎臟對于局部的炎癥反應具有自限性，組織沉積在系膜后，IgA腎病的嚴重程度還與組織在系膜沉積后觸發(fā)的炎癥反應程度有關[30]。病理切片經(jīng)PAS染色后，可在腎小球系膜區(qū)或旁系膜區(qū)觀察到有嗜復紅免疫復合物沉積，在腎功能不全進展較快，臨床伴有血尿的腎活檢標本中常常有新月體形成。腎小管間質(zhì)損害多見腎小管萎縮、間質(zhì)炎細胞浸潤和間質(zhì)纖維化[31-32]。常見的IgA腎病的生理病理特征還有系膜細胞增生、內(nèi)皮細胞增生、節(jié)段性硬化和粘連及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化[33]。

中醫(yī)對于IgA腎病的認識

IgA腎病臨床以血尿、蛋白尿、腰痛、和腎功能的損傷為主要表現(xiàn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)中醫(yī)學認為IgA屬“尿血”“尿濁”“水腫”等范疇[34-35]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“邪之所奏，其氣必虛”，本病病位在腎絡，病機以本虛標實、虛實夾雜為主。本虛為脾腎兩虛，氣陰虧虛為主，標實為熱毒、濕熱、瘀血、痰阻等為主，血液的在經(jīng)脈的正常運行依賴于脾的統(tǒng)攝，腎主藏精，五臟六腑之精皆賴于腎的封藏，脾虛失于統(tǒng)攝，腎虛失于封藏，則見血尿、蛋白尿，長期精微物質(zhì)外泄，易導氣陰虛損，暗耗太過，可見氣陰兩虛證[36]。在疾病過程中，可因虛致實，機體產(chǎn)生熱毒、濕熱、瘀血為主的實證，熱毒、濕熱、瘀血相互交滯，使病情進展加速或惡化，遷延日久可發(fā)展為“虛勞”、“關格”、“腎衰”等重證。朱邦賢教授指出腎臟合陰陽于一體，腎陽主司機體氣化，其氣升，腎陰為精之本，主蟄藏，其氣降，IgA腎病病機為腎臟升降失常、清濁不分，臟腑受損為本，邪毒壅阻為標，二者互為標本而發(fā)病，治療上以升清降濁、祛毒透邪為大法，輔以辛溫振奮、扶助陽氣，補腎益精[37]。鄒燕勤教授認為IgA腎病其病位在腎，以氣虛和陰虛為本，病程遷延日久可轉(zhuǎn)變?yōu)殛庩杻商?，標實則以濕、熱、瘀為主，病程日久可遷延肺、脾、肝三臟。維護腎氣是其治療的根本[38]。國醫(yī)大師郭子光教授根據(jù)IgA腎病肺脾腎氣虛、濕瘀阻絡的病機特點，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)出的不同證型及病機，進行分型論治，在治療上，提出了“人-癥-病-證”辨證論治體系，在IgA腎病共性的基礎上，強調(diào)患者疾病表現(xiàn)出來的個性，采取病證結(jié)合的治療模式，發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢[39]。高彥彬教授認為IgA腎病屬中醫(yī)“絡病”范疇，“絡以通為用”，風伏腎絡、熱毒傷絡、濕熱壅絡、腎絡瘀阻、濁毒閉絡是IgA腎病的五個基本癥候，治療上治提倡扶正通絡以修復腎絡結(jié)構，恢復腎絡功能[40]。

小 結(jié)

綜上所述，IgA腎病不來自單個致病因素，而是由于多個連續(xù)的但不同的致病性因素造成的，包括IgA的性質(zhì)、IgA的異常糖基化、IgA清除、IgA免疫應答等。腎小球系膜上Gd-IgA或含IgA1免疫復合物的沉積有著不同的反應，沉積的IgA能否引起腎臟損傷取決于IgA與腎組織之間的相互作用，最終決定是否誘發(fā)IgA腎病，也決定了IgA腎病在個體中的嚴重程度、病程進展及最終結(jié)果，在西醫(yī)上只有發(fā)現(xiàn)并阻斷主要因素，才能更好地延緩IgA腎病的進展，在中醫(yī)上防治過程中，只有從病變階段、病變臟腑、病變部位及病理性質(zhì)，從病癥證結(jié)合的角度，觀其脈癥隨證治之，才能有效延緩腎功能衰竭。