中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)防治潰瘍性結(jié)腸炎研究進(jìn)展*

蘇海霞，付兆媛

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 730000

2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 730000

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種累及直腸和結(jié)腸的慢性腸道炎癥性疾病。普遍認(rèn)為，UC的發(fā)病與遺傳、感染、免疫、環(huán)境變化等相關(guān)[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：近年來(lái)UC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，且女性發(fā)病率（53.6%～72.6%）高于男性[3-4]。該病在臨床上反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，嚴(yán)重影響了患者的日常生活及工作，同時(shí)也給患者及家屬帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理壓力。根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其在中醫(yī)中歸屬為“泄瀉”“臟毒”“腸風(fēng)下血”的范疇。發(fā)病主要是由于外感濕熱之邪，加之飲食不慎，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，與腸中氣血搏結(jié)，大腸脂膜血絡(luò)受損而致。目前關(guān)于UC的治療，中醫(yī)以健脾祛濕、凉血化瘀為原則，輔以中醫(yī)灌腸、針刺等外治法。西醫(yī)主要以改善癥狀為主，療效尚可但不良反應(yīng)較多[5]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)UC的發(fā)病與腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)[6]，因此以中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)治療UC成為一種新的研究趨勢(shì)。筆者從腸道微生態(tài)與UC發(fā)病的機(jī)制、中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)防治UC兩方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以期為研究者及臨床工作者提供參考與借鑒。

腸道微生態(tài)與UC發(fā)病的關(guān)系

腸道微生態(tài)作為人體最大的微生物群，有助于腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的分化和成熟，通過(guò)代謝過(guò)程向宿主提供能量，并防止病原體感染[7-8]；另一方面，腸道微生物群和人類宿主之間互利共生，腸道微生物寄生在宿主內(nèi)生存與進(jìn)化；而宿主對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、轉(zhuǎn)化與腸道微生物密切相關(guān)[9-10]。研究表明，腸道微生態(tài)影響UC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，主要是通過(guò)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)、腸道黏膜屏障以及腸道自身代謝產(chǎn)物的作用三個(gè)方面[11]。

1 影響機(jī)體免疫系統(tǒng)

多種免疫分子參與調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)。T細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的重要因素，亞群產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，激活黏膜蛋白酶，從而導(dǎo)致腸道病變[12]。另外研究者發(fā)現(xiàn)自身抗體、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等免疫分子也參與UC的發(fā)生發(fā)展[13]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明葡聚糖硫酸鈉（DSS）造模UC小鼠的結(jié)腸通透性顯著增高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這可能是通過(guò)破壞結(jié)腸上皮緊密連接實(shí)現(xiàn)，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，炎癥免疫反應(yīng)過(guò)度增強(qiáng)進(jìn)而促進(jìn)UC進(jìn)展[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)IL-9過(guò)表達(dá)時(shí)可作用于腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡和通透性增強(qiáng)，引起腸道黏膜屏障受損，腸道菌群易受侵襲，導(dǎo)致腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境紊亂，發(fā)展為UC[16]。

2 影響腸黏膜屏障

腸道微生態(tài)失調(diào)時(shí)，致病菌數(shù)量增多，TNF-α、IL-17A、IL-6等促炎因子水平升高，導(dǎo)致患者腸道黏膜屏障被破壞，通透性增加，細(xì)菌及內(nèi)毒素向黏膜固有層轉(zhuǎn)移，激活參與的免疫細(xì)胞并釋放大量炎性因子[17]。同時(shí)內(nèi)毒素可進(jìn)入血液循環(huán)，誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，激活機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)，使UC患者血液呈高凝狀態(tài)，引起腸黏膜甚至黏膜下層的局部血液微循環(huán)障礙，引起組織壞死，導(dǎo)致炎癥過(guò)程反復(fù)發(fā)生[18-19]。有專家發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白、冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白（CIRP）和人抗原R（HuR）影響UC黏膜屏障功能。在UC患者、細(xì)胞和小鼠模型中觀察到CIRP高表達(dá)，HuR低表達(dá)。CIRP、HuR的表達(dá)與UC的嚴(yán)重程度相關(guān)。上調(diào)HuR或下調(diào)CIRP可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，改善腸上皮細(xì)胞屏障功能的損傷[20]。

3 腸道代謝產(chǎn)物的作用

腸道菌群失調(diào)是UC發(fā)病的初始因素，腸道菌群代謝產(chǎn)物在抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、影響宿主代謝、疾病風(fēng)險(xiǎn)等方面發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)逐漸成為研究熱點(diǎn)[21]。專家們分析UC患者的血清代謝物和糞便腸菌組成，發(fā)現(xiàn)患者的血清中有若干個(gè)代謝物是宿主和腸道菌群共同參與代謝的，與UC的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[22]，有專家認(rèn)為一種可能的機(jī)制是腸道微生態(tài)失調(diào)時(shí)，致病菌數(shù)量增加，產(chǎn)生誘導(dǎo)腸道炎癥的物質(zhì)，破壞腸道黏膜，使有害物質(zhì)進(jìn)入腸肝循環(huán)，重吸收后進(jìn)一步加重腸道炎癥反應(yīng)[23]。目前對(duì)于腸道菌群與內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的研究還處于起步階段，多局限在菌群數(shù)量和代謝物相關(guān)性方面，有待進(jìn)一步的研究。

中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)防治UC

越來(lái)越多研究表明中醫(yī)藥可以通過(guò)干預(yù)腸道微生物來(lái)改善腸道微生態(tài)，從而調(diào)節(jié)UC患者腸道菌群，取得不錯(cuò)的療效。筆者從中藥單體、中藥復(fù)方和中醫(yī)灌腸三個(gè)方面探討中醫(yī)藥通過(guò)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)治療UC的研究現(xiàn)狀。

1 中藥單體

目前，單味中草藥提取物中的活性成分常被用于調(diào)節(jié)UC腸道微生態(tài)。UC的主要病機(jī)為濕熱和瘀血，因此治療多以健脾祛濕、清熱解毒為主。XU等[24]認(rèn)為黃芪能逆轉(zhuǎn)腸道微生物群比例失衡，顯著增加雙歧桿菌、布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌的豐度，優(yōu)化腸道微環(huán)境，恢復(fù)腸道微生物的多樣性。循證醫(yī)學(xué)資料顯示白術(shù)對(duì)于UC腸道微生態(tài)也有調(diào)節(jié)作用。Shu等[25]實(shí)驗(yàn)證明白術(shù)水提物具有免疫刺激、抗菌等作用，對(duì)于UC患者腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有一定的作用，廣泛應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)疾病。嚴(yán)海冬等[26]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討白術(shù)-白芍在腸易激綜合征的研究中，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、修復(fù)胃腸黏膜膜損傷治療相關(guān)胃腸道疾病。另外，馬齒莧對(duì)于腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)也成為研究熱點(diǎn)。代月等[27]通過(guò)制作UC小鼠模型，證明了馬齒莧多糖可以提高雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，能夠調(diào)節(jié)腸道微生物群，提高腸黏膜免疫蛋白含量，改善結(jié)腸組織病理變化，對(duì)UC的治療有積極作用。綜上，黃芪、白術(shù)、馬齒莧等單味中藥對(duì)于UC患者腸道微生物菌群具有調(diào)節(jié)作用，參與腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)。

2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方依據(jù)疾病不同證型臨證加減，臨床應(yīng)用較廣。有學(xué)者回顧性的分析了中藥復(fù)方干預(yù)UC的臨床研究，認(rèn)為其主要是通過(guò)健脾益氣、通便理氣、化濕止瀉、清熱解毒等作用調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以防治UC的，臨床應(yīng)用較多的有大黃牡丹湯、白頭翁湯、參苓白術(shù)散、烏梅丸等[28]。Luo等[29]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃牡丹湯能夠增加UC患者腸道內(nèi)厚壁菌門和放線菌門的豐度，增加了產(chǎn)丁酸的丁酸球菌的數(shù)量，減少變形菌和擬桿菌門的數(shù)量。同時(shí)大黃牡丹湯能夠降低結(jié)腸中IL-6、IL-10、IL-17A、IL-21、IL-22、TNF-α、干擾素-γ的水平，同時(shí)劑量依賴性地升高Treg相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大黃牡丹湯中芍藥苷和大黃酚，而大黃素具有調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞平衡的作用，可參與調(diào)節(jié)腸道微生物群，影響腸道微生態(tài)，治療UC。有研究發(fā)現(xiàn)UC的發(fā)生發(fā)展與腸道內(nèi)白念珠菌的異常定植有關(guān)[30]，而白頭翁湯正丁醇提取物可以直接抑制腸道內(nèi)白念珠菌的生長(zhǎng)與繁殖[31]，同時(shí)白頭翁湯可以調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門比值，增加普氏菌屬和乳桿菌屬等益生菌的豐度，恢復(fù)腸道的吸收功能，減少丙二醛炎癥因子合成，增加抑炎因子IL-10的釋放，從而達(dá)到對(duì)UC的治療作用[32]。魏文先等[33]發(fā)現(xiàn)烏梅丸加減能提高UC的臨床療效，改善了血清中炎性因子的水平，改善腸道菌群中各細(xì)菌的水平，提高有益菌雙歧桿菌、乳酸菌水平，降低大腸桿菌水平，烏梅丸可通過(guò)恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)而治療UC。綜上所述，中藥復(fù)方防治UC的機(jī)制可能是通過(guò)改變腸道微生物群的數(shù)量和豐度、調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道免疫平衡等作用實(shí)現(xiàn)的。臨床療效確切，但存在成分復(fù)雜、協(xié)同增效的問(wèn)題，目前其作用機(jī)制尚未完全明確。

3 中醫(yī)灌腸

中醫(yī)灌腸法治療UC可直達(dá)病所，臨床上取得了較好的療效。劉翠英等[34]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明參苓白術(shù)散治療UC，可能是通過(guò)抑制MLCK/MLC通路的激活來(lái)調(diào)控腸道緊密連接蛋白，從而維持腸黏膜的正常通透性，修復(fù)腸黏膜損傷，改善腸道菌群紊態(tài)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)。郭富成等[35]通過(guò)觀察消瘍方灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療UC患者的臨床療效、便血程度、大便性狀及組織學(xué)評(píng)分等。結(jié)果顯示消瘍方灌腸組臨床療效明顯提高，各個(gè)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)。消瘍方由白頭翁湯方加減化裁而來(lái)，目前已有研究證明白頭翁湯內(nèi)服聯(lián)合灌腸能減輕UC患者腸道黏膜的損傷，改善促炎因子與抗炎因子失衡、促進(jìn)腸黏膜愈合，保護(hù)腸道菌群，恢復(fù)UC患者腸道微生態(tài)穩(wěn)定[36-37]，因此消瘍方能夠有效防治UC。夏超等[38]觀察62例UC患者，分別予以常規(guī)西藥和聯(lián)合使用中藥灌腸治療。結(jié)果顯示聯(lián)合中藥灌腸組患者腸鏡下黏膜評(píng)分、黏膜病理評(píng)分及腹瀉、腹痛、便下黏液膿血積分均明顯好轉(zhuǎn)。再次證明中藥灌腸法能明顯緩解臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)，改善腸黏膜狀況，促進(jìn)腸道免疫平衡，改善UC患者的腸道微生態(tài)而發(fā)揮治療作用。綜上，中藥灌腸療法是活動(dòng)期及難治期UC必要的中醫(yī)治療，以白頭翁湯、參苓白術(shù)散、芍藥湯等應(yīng)用最廣。但在臨床操作過(guò)程中存在一些問(wèn)題，如藥液在腸道保留時(shí)間短，部分病人不耐受等，臨床醫(yī)生如何解決好這些問(wèn)題可能是我們進(jìn)一步考慮的重點(diǎn)。

小結(jié)與展望

隨著中醫(yī)藥文化、中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥事業(yè)越來(lái)越重視，其在不同疾病中的影響也逐漸凸顯。尤其在胃腸道疾病中，傳統(tǒng)的疾病認(rèn)識(shí)已無(wú)法完全滿足其診治，而中醫(yī)藥在改善消化系統(tǒng)疾病患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量以及安全性等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但目前中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)整腸道微生態(tài)治療UC的研究仍處于初級(jí)階段，患者對(duì)中醫(yī)藥的依存性及信任程度相對(duì)較低。因此對(duì)于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)防治UC的研究仍需要投入大量的樣本量以進(jìn)一步研究，以便為臨床工作者對(duì)于UC的靶向治療及改善預(yù)后提供新的探索方向，中醫(yī)藥也通過(guò)其他形式在UC的防治、治療中發(fā)揮作用。