針灸改善胰島α細(xì)胞功能研究進(jìn)展*

袁潤(rùn)萍，江勇

1 蚌埠醫(yī)學(xué)院 安徽蚌埠 233030

2 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 安徽蚌埠 233000

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見的糖尿病形式，占全球糖尿病人口的90%～95%[1]，具有非常高的致殘率、致死率[2]。T2DM主要由于胰島β細(xì)胞功能異常引起的胰島素相對(duì)缺乏和靶器官中的胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰島α細(xì)胞功能障礙在胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗中扮演著重要的角色。但迄今為止還是缺乏對(duì)胰島α細(xì)胞的功能變化的研究[3-5]。大量研究表明，針灸可以有效地預(yù)防和控制T2DM的發(fā)展及其并發(fā)癥[6]。不僅可以降低高血糖癥，改善胰島素抵抗，還可以減少降糖藥的用量并避免嚴(yán)重的副作用。本文將從胰島α細(xì)胞的功能、胰島α、β細(xì)胞與糖尿病的關(guān)系、以及針灸改善胰島α細(xì)胞的機(jī)制等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

胰島α細(xì)胞的功能

胰島α細(xì)胞又稱胰島A細(xì)胞、A2細(xì)胞、α2細(xì)胞及甲細(xì)胞。胰島的中心是胰島β細(xì)胞，胰島α細(xì)胞主要分布在周邊部，少數(shù)分布在外分泌部的中、小導(dǎo)管以及胰泡細(xì)胞之間，約占胰島的20%[7]。胰島α細(xì)胞的主要作用是分泌胰高血糖素，以及分泌少量的胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）。胰高血糖素是主要的升糖激素?？纱_保人體在禁食條件下不會(huì)處于低血糖狀態(tài)。胰島α細(xì)胞還可分泌G-蛋白等小分子，小鼠胰腺的免疫電鏡顯示，胰島α細(xì)胞分泌顆粒中有膠質(zhì)原纖維酸性蛋白的表達(dá)，它可能與胰高血糖素的分泌有關(guān)[8]。胰島α細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元的功能[9]。賈彥等[9]通過(guò)使用降糖靈破壞胰島α細(xì)胞觀察大腸平滑肌肌電的變化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)胰島α細(xì)胞被破壞，小腸內(nèi)的乙酰膽堿激素減少，膽堿能神經(jīng)元功能處于低下的水平，說(shuō)明乙酰膽堿神經(jīng)元功能還受胰島α細(xì)胞的調(diào)節(jié)。此外，胰腺α細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)在糖耐量出現(xiàn)下降時(shí)，可表現(xiàn)為分泌顆?？諘炞冃?、粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴(kuò)張等改變[10]。

胰高血糖素的病理生理作用

胰高血糖素是由29個(gè)氨基酸共同組成的直鏈多肽，主要作用于肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。胰高血糖素的作用途徑主要通過(guò)cAMP-PK系統(tǒng)，通過(guò)激活肝細(xì)胞的磷酸化酶和脂肪酶，加速糖原分解和糖異生以及通過(guò)多種機(jī)制以協(xié)同方式減少糖原生成和糖酵解來(lái)促進(jìn)肝臟葡萄糖輸出，并生成游離脂肪酸。過(guò)量的游離脂肪酸可導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）在呼吸鏈氧化過(guò)程中合成障礙，從而使胰島β細(xì)胞膜上的ATP依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制無(wú)法正常運(yùn)行，胰島β細(xì)胞的生理功能也隨之喪失[11]。另外，胰高血糖素可通過(guò)負(fù)反饋促進(jìn)胰島素和胰島生長(zhǎng)抑素分泌。當(dāng)胰高血糖素異常分泌增多，可降低胰島α細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，胰高血糖素持續(xù)升高，從而出現(xiàn)高血糖癥狀[12]。胰高血糖素異常后會(huì)使人體出現(xiàn)免疫紊亂的現(xiàn)象。其也會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌的胰島素減少。血清中的胰高血糖素水平過(guò)高還會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞膜的局部氧化應(yīng)激損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

胰島α、β細(xì)胞與糖尿病的關(guān)系

胰島α、β細(xì)胞的聯(lián)合作用在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色，兩者通過(guò)縫隙連接攜帶不同的信息相互作用 。關(guān)于人體中的血糖異常，“雙重激素”理論認(rèn)為[13-14]，血糖平衡異常是由于內(nèi)部胰島素產(chǎn)生不足和胰高血糖素分泌異常的共同作用引起。主要由以下兩點(diǎn)原因：首先，胰島β細(xì)胞的功能降低，胰島素分泌減少，肝臟中的葡萄糖生成受到抑制。其次，當(dāng)胰腺α細(xì)胞的功能得到改善。從而分泌過(guò)量的胰高血糖素，胰高血糖素可促進(jìn)機(jī)體將肝臟中的氨基酸、脂肪酸等轉(zhuǎn)化為糖原或葡萄糖。胰腺α、β細(xì)胞的聯(lián)合作用導(dǎo)致T2DM患者血糖升高。胰島α、β細(xì)胞不同的比例和空間分布對(duì)胰島素分泌的影響更大。最佳比例、空間分布可以增加胰島素分泌，從而更好地控制血液中的血糖[15，39]。李柯等[16]通過(guò)分析胰島α、β細(xì)胞對(duì)血糖波動(dòng)的影響，得出胰高血糖素與C肽比值的的持續(xù)增高對(duì)血糖影響更大，且持續(xù)升高的血糖并不能抑制胰高血糖素的增高，表明兩者相互作用導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

針灸改善胰島α細(xì)胞機(jī)制

1 針灸降低胰高血糖素

對(duì)于T2DM患者，高胰高血糖素和空腹血糖水平具有很大的相關(guān)性[17-18]。50%的T2DM患者血糖升高都是由胰高血糖素引起的[19]。針刺可以預(yù)防體內(nèi)代償引起的高胰島素血癥。針灸治療糖尿病的機(jī)理表明，針灸能夠直接刺激神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道功能，延緩胃排空速度，降低患者的總食物量，保護(hù)胰島功能，增加胰島素敏感性。改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)相關(guān)激素的水平，如：胰島素、胰高血糖素等[20]。王小娟等[18]研究發(fā)現(xiàn)控制體內(nèi)胰高血糖素水平能夠改善T2DM的胰島素抵抗指數(shù)以及提高胰島素受體敏感指數(shù)。曾志勇等[21]發(fā)現(xiàn)針刺胃脘下俞穴后，其神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)胰腺內(nèi)臟感覺和運(yùn)動(dòng)的低級(jí)中樞，通過(guò)對(duì)迷走神經(jīng)的興奮、交感神經(jīng)的抑制，可使胰高血糖素和血糖含量均降低。曾志勇等[22]通過(guò)單獨(dú)針刺糖尿病家兔胃脘下俞穴發(fā)現(xiàn)，可減少血液中胰高血糖素的含量。此外，研究表明，足三里穴對(duì)胃脘下俞穴有明顯的協(xié)同作用。針刺“胃脘下俞穴”配合“足三里”穴，可以明顯降低胰高血糖素[21]。在何玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)，針刺肝膽經(jīng)原合穴比傳統(tǒng)的三焦辨證更能降低血清中胰高血糖素的含量。表明胰腺與肝膽經(jīng)脈有著密切的關(guān)系。

2 針灸調(diào)節(jié)GLP-1

胰高血糖素樣肽-l（GLP-1）是一種腸降血糖素，具有多種抗糖尿病活性的特點(diǎn)。主要由人類腸道的L細(xì)胞產(chǎn)生，少量由胰島α細(xì)胞產(chǎn)生。GLP-1可以刺激葡萄糖-依賴性胰島素的分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，降低胰高血糖素、抑制食欲、促進(jìn)胃內(nèi)容物的排空放慢等效果[24]。GLP-1還可通過(guò)作用于胰島α細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體，從而抑制胰高血糖素的分泌[25-26]。GLP-1的分泌由神經(jīng)和內(nèi)分泌兩方面調(diào)節(jié)。針灸可以對(duì)人體神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生有效的刺激作用，從而促進(jìn)患者胰島細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)[27]。強(qiáng)黎明等[28]使用電針治療功能性消化不良患者以及檢測(cè)血清中GLP-1的含量，發(fā)現(xiàn)電針可以增加血清中GLP-1的含量。電針治療“胃脘下俞穴”可以上調(diào)胰腺GLP-1的表達(dá)，并通過(guò)GLP-1和PDX-1之間的途徑提高PDX-1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)胰臟細(xì)胞的增殖。最終實(shí)現(xiàn)血糖的降低[29]。張文奎等[30]通過(guò)比較針刺、皮內(nèi)針兩種不同針刺方法對(duì)2型糖尿病GLP-1的作用效果，發(fā)現(xiàn)兩者均能改善T2DM大鼠GLP-1的分泌。

3 針灸改善胰島素抵抗

當(dāng)T2DM患者處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，較高的血漿胰島素濃度不能將胰高血糖素抑制在正常范圍，則表明胰島α細(xì)胞存在胰島素抵抗[31]。此時(shí)，胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低，即在高血糖時(shí)血漿胰高血糖素的下降減弱、在低血糖時(shí)上升又減弱時(shí)，葡萄糖對(duì)胰高血糖素分泌的抑制能力就會(huì)喪失。針灸可以改善胰島α細(xì)胞異常出血的胰島素抵抗以及提高胰島素敏感指數(shù)。陳倩倩等[32]表明，針灸改善胰島素抵抗即可通過(guò)中樞調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄信號(hào)也可通過(guò)外周作用骨骼肌、肝臟、脂肪細(xì)胞改善胰島素抵抗。Zhao等[33]采用提、刺、旋等手法對(duì)雙側(cè)肺俞、脾俞、胃俞、腎俞、足三里、三陰交進(jìn)行針灸治療，發(fā)現(xiàn)針刺可誘導(dǎo)糖尿病前期患者體重減輕，減弱胰島素抵抗和瘦素抵抗，上調(diào)可溶性瘦素受體含量，對(duì)糖尿病前期的治療具有積極作用。劉妍等[26]研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療可以降低胰島素非依賴性糖尿病老鼠的血糖，通過(guò)增加多巴胺、酪氨酸、去甲腎上腺素水平以及降低5-羥基吲哚乙酸和5-羥色胺的水平，控制食物攝入，減輕體重，減少脂肪量，從而提高胰島素敏感指數(shù)，改善IR。張?jiān)碌萚34]對(duì)T2DM大鼠單側(cè)足三里進(jìn)行低頻電針療法，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠血糖值下降以及胰島素敏感度提高、胰島β細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生變化。沈穎潔等[35]研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里、三陰交、太溪穴可調(diào)節(jié)胰島素敏感性以及脂代謝紊亂。針灸可能是治療T2DM改善胰島素抵抗、降低血糖和增加胰島素敏感的機(jī)制之一。

小 結(jié)

針灸治療T2DM有效，已被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可并受到推薦[20，36-37]，目前，大多數(shù)報(bào)道的是針灸改善胰島β細(xì)胞的作用機(jī)制和效果，而忽略了針灸胰島α細(xì)胞在改善血糖方面的作用。且關(guān)于針灸改善胰島α細(xì)胞作用機(jī)制的報(bào)道少之又少。胰島α、β細(xì)胞與糖尿病之間的關(guān)系密不可分、緊密聯(lián)系。針灸改善胰島α細(xì)胞可能是從降低胰高血糖素、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)GLP-1有關(guān)。近年來(lái)，胰島α、β細(xì)胞與炎癥因子的關(guān)系，以及炎癥因子與胰島α細(xì)胞功能之間的研究也需要我們?nèi)ヌ接慬38]。這也是針灸治療糖尿病的一個(gè)潛在機(jī)制，未來(lái)，我們可以通過(guò)從針灸改善胰島α細(xì)胞功能這方面進(jìn)行研究，從而豐富針灸治療T2DM理論依據(jù)和揭示針刺治療T2DM新機(jī)制，對(duì)于中醫(yī)藥走向世界，對(duì)全社會(huì)健康服務(wù)均有重大意義。