鈣衛(wèi)蛋白與膿毒癥關(guān)系研究進(jìn)展

高榕悅， 韓玉珍， 李文雄， 黃立鋒

膿毒癥(sepsis)是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，在重癥監(jiān)護(hù)病房中有著極高的發(fā)病率和病死率[1]。機(jī)體免疫功能紊亂在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中起到重要作用，主要表現(xiàn)為促炎作用與免疫抑制作用失衡，目前尚缺乏有效的預(yù)防和干預(yù)手段。鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)廣泛分布于人體細(xì)胞、組織及體液中，是一種重要的炎性反應(yīng)蛋白。多項(xiàng)研究[2-4]表明，鈣衛(wèi)蛋白與機(jī)體發(fā)生膿毒癥密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)、抑炎反應(yīng)中均發(fā)揮作用。本文擬就鈣衛(wèi)蛋白在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中所起到的作用做一綜述。

1 鈣衛(wèi)蛋白的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

1.1鈣衛(wèi)蛋白的結(jié)構(gòu) 鈣衛(wèi)蛋白是一種來(lái)源于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的蛋白，屬于骨髓相關(guān)蛋白家族(myeloid related protein， MRP)，因此也被稱為Mrp8/14。Mrp8和Mrp14是中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中含量最豐富的胞質(zhì)蛋白，在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，這兩種蛋白可結(jié)合形成Mrp8/14異源二聚體，再由細(xì)胞內(nèi)釋放到外周血[5]。鈣衛(wèi)蛋白同時(shí)又屬于S100家族，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為36 kD的鈣-鋅結(jié)合蛋白異二聚體，由分子量分別為14 kD的重鏈(S100A9)和8 kD的輕鏈(S100A8)以共價(jià)鍵連接而成[6]。為了稱呼的標(biāo)準(zhǔn)化，通常人們把這種能與鈣結(jié)合的蛋白稱為鈣衛(wèi)蛋白。

1.2鈣衛(wèi)蛋白的生物學(xué)功能

鈣衛(wèi)蛋白廣泛分布于人體細(xì)胞、組織及體液中，在血清、糞便等標(biāo)本中均可檢測(cè)到, 且不同部位鈣衛(wèi)蛋白的含量各不相同。在中性粒細(xì)胞中，鈣衛(wèi)蛋白主要存在于溶菌酶外的細(xì)胞質(zhì)中，在早期炎癥浸潤(rùn)階段，鈣衛(wèi)蛋白單體可結(jié)合鈣離子形成鈣衛(wèi)蛋白異二聚體，向細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移。在正常狀態(tài)下，皮膚黏膜的鱗狀上皮細(xì)胞也可檢出胞漿鈣衛(wèi)蛋白的表達(dá)。

鈣衛(wèi)蛋白也是一種重要的炎性反應(yīng)蛋白。多項(xiàng)研究[2]表明，鈣衛(wèi)蛋白具有調(diào)節(jié)免疫、參與炎癥反應(yīng)以及抗微生物等活性。鈣衛(wèi)蛋白可刺激免疫球蛋白的生成、趨化因子的活化及中性粒細(xì)胞固定因子的活化，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。此外，有研究[7]證實(shí)，鈣衛(wèi)蛋白可通過(guò)鰲合二價(jià)陽(yáng)離子來(lái)抑制金屬蛋白酶活性，進(jìn)而發(fā)揮其抑菌活性。鈣衛(wèi)蛋白還可作為炎性疾病的標(biāo)志物, 在臨床多種疾病(炎性腸病、肝病、自身免疫性疾病等)的診斷和鑒別診斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、監(jiān)測(cè)療效等方面發(fā)揮重要作用。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥時(shí)，鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)水平可明顯升高(正常人的血清鈣衛(wèi)蛋白濃度通常低于1 μg/mL，發(fā)生膿毒癥時(shí)可升高100倍[3,8])。進(jìn)一步研究[2-4]表明，鈣衛(wèi)蛋白可通過(guò)Toll樣受體4(toll-like receptor 4， TLR4)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products， RAGE)等通路，介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，故其與機(jī)體發(fā)生膿毒癥密切相關(guān)。

2 鈣衛(wèi)蛋白在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制

2.1膿毒癥時(shí)免疫學(xué)變化特征

膿毒癥是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，在重癥監(jiān)護(hù)病房中有著極高的發(fā)病率和病死率[1]。雖然由細(xì)菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)有利于根除病原體，但復(fù)雜而持久的宿主反應(yīng)，在組織損傷、多系統(tǒng)器官功能衰竭和膿毒癥死亡的發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮重要作用。

在膿毒癥的發(fā)生過(guò)程中，機(jī)體固有免疫可出現(xiàn)紊亂。在膿毒癥發(fā)生早期，血液中成熟中性粒細(xì)胞數(shù)量增加并聚集于感染部位。但隨著膿毒癥的進(jìn)展，中性粒細(xì)胞遷移能力減弱且凋亡增加。此外，在膿毒癥發(fā)病初始階段，M1型巨噬細(xì)胞釋放大量促炎細(xì)胞因子；在膿毒癥后期，機(jī)體則易出現(xiàn)免疫抑制與繼發(fā)感染，這與巨噬細(xì)胞凋亡增加及其向M2型方向極化密切相關(guān)。膿毒癥時(shí)，樹(shù)突細(xì)胞的成熟和活化也受到抑制，可促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子的分泌，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)。

除固有免疫外，膿毒癥時(shí)機(jī)體獲得性免疫亦會(huì)出現(xiàn)紊亂。研究表明，膿毒癥時(shí)B細(xì)胞數(shù)量明顯減少，且存活的B細(xì)胞抗原呈遞能力減弱，其活性和增殖能力均降低。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克的發(fā)生亦與調(diào)節(jié)性B細(xì)胞密切相關(guān)。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可通過(guò)同源抑制、細(xì)胞接觸介導(dǎo)抑制、旁路抑制和間接抑制四種途徑發(fā)揮其免疫抑制效應(yīng)。此外，膿毒癥時(shí)T淋巴細(xì)胞凋亡明顯增加，輔助性T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化增加。未成熟的輔助性T淋巴細(xì)胞激活后，可分化為另一促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫的細(xì)胞亞型，從而調(diào)控膿毒癥患者機(jī)體免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則可抑制其他T細(xì)胞亞群的免疫反應(yīng)，分泌抑炎細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞形態(tài)和功能變化是膿毒癥后期機(jī)體發(fā)生免疫麻痹的重要作用機(jī)制。

2.2鈣衛(wèi)蛋白在膿毒癥中的作用機(jī)制

2.2.1 鈣衛(wèi)蛋白的抗菌活性

高濃度的鈣衛(wèi)蛋白與二價(jià)陽(yáng)離子螯合，可對(duì)多種細(xì)菌生長(zhǎng)表現(xiàn)出抑制作用。有研究[5]表明，Mrp14基因敲除[Mrp14(-/-)]小鼠發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)不能形成Mrp8/14異源二聚體，所以在感染肺炎克雷伯桿菌并導(dǎo)致膿毒癥時(shí)，與野生型小鼠相比，Mrp14(-/-)小鼠體內(nèi)細(xì)菌播散加劇，器官損害程度也更重，生存率更低。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重組Mrp8/14異源二聚體(而非單獨(dú)的Mrp8或Mrp14蛋白)，可通過(guò)二價(jià)陽(yáng)離子螯合方式，表現(xiàn)出對(duì)克雷伯桿菌生長(zhǎng)的抑制作用。研究者通過(guò)提取小鼠的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps， NETs)發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠的NETs可明顯抑制克雷伯桿菌生長(zhǎng)，而Mrp14(-/-)小鼠的NETs則無(wú)此作用。在人類NETs中加入抗Mrp14抗體或金屬鋅以抑制鈣衛(wèi)蛋白與金屬螯合，可明顯減弱人類NETs殺滅克雷伯桿菌的能力。由此得出結(jié)論，鈣衛(wèi)蛋白可與金屬螯合產(chǎn)生抗菌活性，從而在肺源性肺炎克雷伯桿菌膿毒癥中發(fā)揮肺保護(hù)作用。

另有研究[7]發(fā)現(xiàn)，母乳可對(duì)錳敏感細(xì)菌(如金黃色葡萄球菌和B族鏈球菌)的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用，而鈣衛(wèi)蛋白被耗竭的母乳則對(duì)上述兩種細(xì)菌的抑制作用明顯減弱，且這種抑制作用與錳含量呈明顯正相關(guān)。這表明母乳中的鈣衛(wèi)蛋白可螯合錳離子，這是其產(chǎn)生抗菌活性的重要機(jī)制。

2.2.2 鈣衛(wèi)蛋白的促炎作用

有實(shí)驗(yàn)[9]發(fā)現(xiàn)，缺失Mrp8/Mrp14復(fù)合體的小鼠在感染大腸埃希菌后不易發(fā)生膿毒癥，使用內(nèi)毒素刺激后也不會(huì)發(fā)生致命性休克。這是因?yàn)槿笔р}衛(wèi)蛋白后避免了這種過(guò)度的炎癥反應(yīng)。研究[2,10]表明，當(dāng)機(jī)體受到損傷或感染時(shí)，會(huì)大量釋放Mrp8和Mrp14兩種蛋白，二者形成的Mrp8/Mrp14復(fù)合體能放大內(nèi)毒素觸發(fā)的吞噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。鈣衛(wèi)蛋白參與了白細(xì)胞募集和細(xì)胞因子分泌，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷中能夠發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中，Mrp8/Mrp14復(fù)合體可作用于TLR4，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在這一反應(yīng)中，Mrp8是復(fù)合體的活性成分，可作為TLR4的內(nèi)源性激活物，致腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)表達(dá)增加，從而發(fā)揮其促炎作用，而Mrp14則在其中發(fā)揮調(diào)節(jié)Mrp8功能的作用。此外，Mrp14還可作用于核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3， NLRP3)通路，造成炎癥反應(yīng)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)處理后，小鼠肺組織中Mrp14表達(dá)上調(diào)，而通過(guò)抑制Mrp14可抑制NLRP3的表達(dá)，減弱LPS攻擊小鼠肺部造成的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。反之，在抑制Mrp14的同時(shí)，促使NLRP3過(guò)表達(dá)，又可減輕其對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用，這從另一角度證實(shí)了Mrp14可通過(guò)作用于NLRP3信號(hào)通路，促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的肺損傷。RAGE通路受體也是膿毒癥發(fā)病過(guò)程中固有免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒性休克患者中，RAGE和鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)均明顯增加，而鈣衛(wèi)蛋白是激活RAGE通路的主要因素，與膿毒性休克的發(fā)病密切相關(guān)。

有實(shí)驗(yàn)[5]發(fā)現(xiàn)，缺乏Mrp14的巨噬細(xì)胞對(duì)肺炎克雷伯桿菌的吞噬能力減弱，這表明鈣衛(wèi)蛋白可影響巨噬細(xì)胞功能。進(jìn)一步研究[13]表明，在膿毒癥早期，鈣衛(wèi)蛋白能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)生M1極化，釋放大量促炎細(xì)胞因子，這是膿毒性腦病(sepsis associated encephalopathy， SAE)發(fā)病的重要機(jī)制之一。通過(guò)研究SAE記憶損害的小鼠腦組織發(fā)現(xiàn)，組織中M1型小膠質(zhì)細(xì)胞增加，M2 型明顯減少。而抑制膿毒癥小鼠Mrp14表達(dá)時(shí)，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為M2型，同時(shí)觀察到小鼠的生存率、學(xué)習(xí)與記憶障礙能夠得到明顯改善。

2.2.3 鈣衛(wèi)蛋白的免疫抑制作用

血清高鈣衛(wèi)蛋白含量可通過(guò)抑制特定炎性單核細(xì)胞群擴(kuò)增、誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞低反應(yīng)性發(fā)揮免疫抑制作用。這種免疫抑制作用在某些情況下起到保護(hù)作用，有時(shí)又促進(jìn)了膿毒癥患者的死亡。既往有研究[14]認(rèn)為，新生兒膿毒癥高死亡風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)橄忍烀庖呒?xì)胞的反應(yīng)不良，然而關(guān)于膿毒癥新生兒高炎癥反應(yīng)狀態(tài)的臨床觀察結(jié)果與這一傳統(tǒng)觀念相悖。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒具有選擇性、短暫的微生物無(wú)應(yīng)答性，而這種無(wú)應(yīng)答性在允許充分的免疫保護(hù)的同時(shí)，又阻止了新生兒體內(nèi)有害的高炎癥反應(yīng)。新生兒出生后，血清鈣衛(wèi)蛋白含量迅速升高，在出生后的第一個(gè)月內(nèi)緩慢下降，然后達(dá)到與成人血清正常值相當(dāng)?shù)乃絒7]。多項(xiàng)研究表明，新生兒的高鈣衛(wèi)蛋白水平在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]表明， Mrp14(-/-)新生小鼠的CD11b+/Gr-1int/Ly6G-/Ly6Chi單核細(xì)胞(一種炎性單核細(xì)胞群)過(guò)度擴(kuò)增，促進(jìn)了膿毒癥病程中劇烈的炎癥反應(yīng)。若出生后立即用鈣衛(wèi)蛋白處理Mrp14(-/-)新生小鼠，防止這種炎性單核細(xì)胞群過(guò)度擴(kuò)增，則可降低動(dòng)物膿毒性休克的致死率。如果鈣衛(wèi)蛋白未抑制這種炎性單核細(xì)胞群體的擴(kuò)增，則會(huì)加速新生小鼠膿毒癥的死亡進(jìn)程。新生兒血清鈣衛(wèi)蛋白濃度增加，除了抑制特定炎性單核細(xì)胞群擴(kuò)增外，還可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞低反應(yīng)性，通過(guò)調(diào)節(jié)新生兒在全身感染與無(wú)菌炎癥中的敏感度，以發(fā)揮其保護(hù)作用[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]表明，鈣衛(wèi)蛋白可通過(guò)TLR4通路，影響染色質(zhì)修飾，誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞低反應(yīng)性，進(jìn)而提高膿毒性休克小鼠的生存率。

在新生兒膿毒癥發(fā)病過(guò)程中，鈣衛(wèi)蛋白在不影響病原體防御的情況下阻止了劇烈炎癥反應(yīng)發(fā)生，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。然而針對(duì)小鼠膿毒癥后期和成年膿毒癥患者的研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell， MDSC)中Mrp14含量較高，起到了免疫抑制作用，是造成膿毒癥高病死率的原因之一。在膿毒癥疾病進(jìn)展過(guò)程中，鈣衛(wèi)蛋白這一炎癥反應(yīng)蛋白究竟如何發(fā)揮免疫抑制作用，引起人們廣泛關(guān)注。研究[20]發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥后期小鼠MDSC中，長(zhǎng)鏈非編碼RNA Hotairm1通過(guò)與Mrp14結(jié)合并穿梭于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核間，將Mrp14由促炎因子轉(zhuǎn)換為免疫抑制因子。在膿毒癥后期小鼠MDSC脫落的外泌體中，可檢測(cè)到較高的Hotairm1水平。而敲除小鼠MDSC的Hotairm1，能防止膿毒癥早期Mrp14在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核間的轉(zhuǎn)移，減少對(duì)免疫細(xì)胞的抑制。此外，白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-10可激活小鼠MDSC中Mrp14的表達(dá)， IL-10還可誘導(dǎo)Mrp14核定位，從而起到免疫抑制作用[21]。

此外，MDSC中的Mrp14可通過(guò)多種途徑促進(jìn)免疫抑制作用。Mrp14蛋白從MDSC的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，能促進(jìn)免疫抑制介質(zhì)，如微小RNA(miR)-21和miR-181b的表達(dá)，從而加強(qiáng)MDSC的免疫擴(kuò)增和抑制作用[18-19]。Mrp14還能與信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(Stat3)-CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)蛋白復(fù)合體結(jié)合并增強(qiáng)其穩(wěn)定性，使其發(fā)揮激活miRNA啟動(dòng)子的作用，進(jìn)而將Gr1+CD11b+細(xì)胞轉(zhuǎn)換為有免疫抑制作用的MDSC表型。多項(xiàng)研究證明，靶向抑制Mrp14介導(dǎo)的免疫抑制通路，可明顯改善膿毒癥小鼠的生存率。

3 鈣衛(wèi)蛋白與膿毒癥的關(guān)系及其臨床意義

3.1鈣衛(wèi)蛋白對(duì)膿毒癥發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

鈣衛(wèi)蛋白廣泛分布于人體的各種體液和分泌物中，是全身炎癥的敏感標(biāo)志物。研究[22]發(fā)現(xiàn)，血液、腹水、羊水等體液中的鈣衛(wèi)蛋白含量均對(duì)膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展具有預(yù)測(cè)價(jià)值。多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究[23-24]均證明，在細(xì)菌感染早期，患者血清鈣衛(wèi)蛋白水平即開(kāi)始增加，在膿毒癥全程一直處于較高水平，明顯高于病毒感染者與健康對(duì)照者。研究者同時(shí)測(cè)定了患者的中性粒-淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-lymphocyte count ratio， NLCR)和降鈣素原(procalcitonin， PCT)水平，發(fā)現(xiàn)血清鈣衛(wèi)蛋白水平對(duì)細(xì)菌膿毒癥的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于這兩項(xiàng)傳統(tǒng)指標(biāo)，只是對(duì)于快速預(yù)測(cè)抗菌藥物治療效果時(shí)稍顯遜色[25]。

另有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[26]發(fā)現(xiàn)，腹水鈣衛(wèi)蛋白增加(≥550 ng/mL) 是肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎復(fù)發(fā)率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而復(fù)發(fā)患者最常見(jiàn)死亡原因是膿毒癥相關(guān)的器官功能障礙。此外，羊水Mrp8濃度對(duì)早發(fā)型新生兒膿毒癥的發(fā)生也有預(yù)測(cè)價(jià)值[27]。

3.2鈣衛(wèi)蛋白對(duì)膿毒癥診斷價(jià)值 研究[28]發(fā)現(xiàn)，ICU患者血清鈣衛(wèi)蛋白濃度升高可早期診斷膿毒癥，且優(yōu)于傳統(tǒng)炎性指標(biāo)PCT。測(cè)定Mrp8濃度在SAE的診斷中也有較高特異度[13]。此外，血清鈣衛(wèi)蛋白的動(dòng)態(tài)變化對(duì)膿毒癥也具有診斷價(jià)值[29]。通過(guò)研究術(shù)后ICU患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后當(dāng)天與第3天血清鈣衛(wèi)蛋白含量的差值對(duì)膿毒癥的診斷準(zhǔn)確度較高(敏感度87%，特異度89%)。在基因?qū)用妫瑯佑邢嚓P(guān)研究可證明鈣衛(wèi)蛋白對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值。對(duì)膿毒癥患者與健康志愿者血樣的實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-qPCR)檢測(cè)結(jié)果表明，血液中Mrp8基因水平明顯上調(diào)[30]。

3.3鈣衛(wèi)蛋白對(duì)膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

危重膿毒癥患者血清中鈣衛(wèi)蛋白含量明顯增加，且隨著膿毒癥病情的加重而升高[31]。研究發(fā)現(xiàn)，確診膿毒癥30天內(nèi)死亡的患者，其入ICU時(shí)鈣衛(wèi)蛋白濃度明顯高于存活者，說(shuō)明初始高水平鈣衛(wèi)蛋白濃度預(yù)示著較高的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)測(cè)膿毒癥患者遠(yuǎn)期病死率時(shí)，血清鈣衛(wèi)蛋白濃度與傳統(tǒng)指標(biāo)相比有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。與血清PCT濃度、急診膿毒癥病死率評(píng)分相比，鈣衛(wèi)蛋白在預(yù)測(cè)患者28天病死率時(shí)更為準(zhǔn)確[28,31]。當(dāng)膿毒性休克患者序貫器官衰竭(SOFA)評(píng)分相似時(shí)，較高的血清鈣衛(wèi)蛋白水平可提示更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[32]。還有研究分析了鈣衛(wèi)蛋白濃度變化對(duì)患者預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)入ICU第一周內(nèi)血清鈣衛(wèi)蛋白濃度增加，將預(yù)示患者的整體生存率得到改善，此結(jié)論與前述研究結(jié)果相悖，提示鈣衛(wèi)蛋白在膿毒癥不同階段所發(fā)揮的作用可能不同，具體機(jī)制有待深入闡明[33]。

鈣衛(wèi)蛋白水平升高，還可預(yù)測(cè)膿毒癥相關(guān)急性腎損傷的發(fā)生以及SAE的嚴(yán)重程度[31,34]。實(shí)驗(yàn)[13]測(cè)定發(fā)生SAE小鼠的腦組織鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)含量時(shí)發(fā)現(xiàn)，病死小鼠腦組織鈣衛(wèi)蛋白含量明顯高于存活小鼠。此外，SAE患者外周血Mrp8水平升高，可能與SAE的嚴(yán)重程度有關(guān)，并可預(yù)測(cè)SAE患者的預(yù)后?？傊瑴y(cè)定患者血清鈣衛(wèi)蛋白濃度，有助于將膿毒癥患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以提供更高級(jí)別的護(hù)理和治療方案。

3.4鈣衛(wèi)蛋白是膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)

鈣衛(wèi)蛋白能與鋅螯合，具有抗菌活性，為膿毒癥治療提供新思路。有研究[35]將罹患膿毒癥的新生兒在發(fā)病早期隨機(jī)分為兩組即對(duì)照組和補(bǔ)鋅組，兩組除是否補(bǔ)鋅差別外，其余治療相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，補(bǔ)鋅組的血清鋅水平明顯升高，S100A8基因下調(diào)三倍，S100A9基因上調(diào)兩倍，提示補(bǔ)鋅可能會(huì)調(diào)節(jié)新生兒膿毒癥途徑中相關(guān)免疫基因的表達(dá)。另有研究[36]發(fā)現(xiàn)，接受補(bǔ)鋅治療的膿毒癥新生兒，其血清鈣衛(wèi)蛋白和炎性細(xì)胞因子水平明顯降低，且病死率也較低，但補(bǔ)鋅組的病死率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故這一治療思路還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

有學(xué)者認(rèn)為，抑制鈣衛(wèi)蛋白的促炎作用也是一種治療膿毒癥的思路。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥模型中，迷走神經(jīng)電刺激可明顯降低血清S100A8和肝RAGE的表達(dá)，緩解動(dòng)物低血壓并減輕其肝損害。進(jìn)一步研究證實(shí)，使用α-銀環(huán)蛇毒素進(jìn)行預(yù)處理，可逆轉(zhuǎn)迷走神經(jīng)電刺激的抑制作用，而使用抗RAGE抗體預(yù)處理則可將其增強(qiáng)。總之，迷走神經(jīng)電刺激可通過(guò)減少S100A8的產(chǎn)生，而對(duì)大鼠膿毒性休克產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，使用水仙環(huán)素，也可通過(guò)抑制鈣衛(wèi)蛋白、促炎細(xì)胞因子、抑制核因子-κβ(NF-κβ)信號(hào)通路等途徑，對(duì)膿毒癥新生大鼠起到保護(hù)作用[6]。

綜上所述，鈣衛(wèi)蛋白是一種重要的炎性因子，具有抗菌活性和調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用。目前已有大量研究表明，鈣衛(wèi)蛋白在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，并有一定的膿毒癥診斷、預(yù)測(cè)和治療價(jià)值。然而，由于其在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中的確切作用機(jī)制尚未完全闡明，若要將鈣衛(wèi)蛋白廣泛應(yīng)用于臨床，還需開(kāi)展更加深入的基礎(chǔ)與臨床研究。