急性胰腺炎患者合并感染性胰腺壞死的影響因素及其列線圖模型構(gòu)建

林 羽, 王 萍， 石 珍

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)病因復(fù)雜，以膽石癥誘發(fā)的膽源性AP最為多見(jiàn)，受高脂血癥及飲酒等因素影響[1]。部分AP患者癥狀較輕，有自限性，病死率低[2]，也有部分AP患者經(jīng)治療后病情進(jìn)展，發(fā)生感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis， IPN)，增加患者院內(nèi)病死率[3]。既往研究[4-5]對(duì)AP患者并發(fā)IPN因素進(jìn)行分析，得出危險(xiǎn)因素包括病程、降鈣素原(procalcitonin， PCT)、脂肪酶(lipase， LPS)水平及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring systemⅡ， APACHEⅡ)等，但未分析各因素影響IPN的機(jī)制，且未將各危險(xiǎn)因素整合為預(yù)測(cè)模型，無(wú)法有效預(yù)測(cè)AP患者IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用尚有局限?；诖耍狙芯窟M(jìn)一步觀察AP患者合并IPN的影響因素，并構(gòu)建列線圖模型，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 制定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院2015年1月至2021年1月收治的516例AP患者的臨床資料，用于建模及內(nèi)部驗(yàn)證，按照同樣標(biāo)準(zhǔn)，從Dryad數(shù)據(jù)知識(shí)庫(kù)中篩選獨(dú)立的AP患者1062例，回顧性分析患者資料，用于外部驗(yàn)證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(倫審批號(hào)：2014-37號(hào))。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)CT檢查確診；②有急性腹痛癥狀；③行輔助檢查可見(jiàn)血清淀粉酶(AMS)水平超過(guò)3倍正常值上限；④初次發(fā)??；⑤認(rèn)知功能正常，可配合調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腹部惡性腫瘤；②入院時(shí)已患有IPN；③入組前1個(gè)月服用過(guò)激素或免疫抑制劑。

1.3方法

1.3.1 基線資料 記錄患者年齡、性別、發(fā)病原因、發(fā)病至入院時(shí)間、慢性疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、血紅蛋白(hemoglobin， Hb)、白蛋白(albumin， ALB)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count， WBC)、PCT、AMS、LPS、第一周發(fā)生低血壓情況(以收縮壓≤90 mm Hg，舒張壓≤60 mm Hg判定為低血壓)、合并胰腺外感染情況(通過(guò)CT檢查評(píng)估)、合并低氧血癥(在呼吸空氣時(shí)，氧分壓<60 mm Hg，血氧飽和度<90%)、合并多器官功能衰竭(結(jié)合血?dú)庵笜?biāo)、腎功能、顱內(nèi)壓、心力衰竭等情況綜合評(píng)估)、禁食時(shí)間、有無(wú)應(yīng)用機(jī)械通氣、有無(wú)應(yīng)用抗生素。APACHEⅡ評(píng)分：參照有關(guān)文獻(xiàn)[7]評(píng)估：總分為0～71分，分值越高，病情越嚴(yán)重。各指標(biāo)檢測(cè)方法：抽取患者空腹肘靜脈血6 mL，分裝于兩管，一管血液標(biāo)本以4500 r/min的速度、8 cm的離心半徑離心10 min，取血清，采用貝克曼庫(kù)爾特AU680型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)AMS、LPS水平，檢測(cè)方法為酶動(dòng)力學(xué)法，采用法國(guó)梅里埃公司VIDAS30型全自動(dòng)免疫熒光分析儀檢測(cè)PCTS水平。一管血液標(biāo)本不做離心處理，采用日本希森美康公司XT-1800i型血細(xì)胞分析儀及儀器配套的試劑檢測(cè)Hb、ALB、WBC水平。

1.3.2 治療方案 參照指南[6]治療原則，患者需禁食，實(shí)施吸氧、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸減壓、抑制胰酶、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療，患者若出現(xiàn)膿毒癥及多器官功能障礙，行機(jī)械通氣、血液透析等治療，根據(jù)患者病情決定是否應(yīng)用抗生素。

1.3.3 IPN評(píng)估 記錄患者住院期間IPN發(fā)生情況，患者臨床表現(xiàn)為膿毒血癥，出現(xiàn)氣泡征，行細(xì)針穿刺抽吸物涂片檢出真菌或細(xì)菌，判定為IPN。將患者分為合并IPN組與未合并IPN組，采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)AP患者合并IPN的影響因素，應(yīng)用R語(yǔ)言建立預(yù)測(cè)AP患者合并IPN的列線圖模型，采用Bootstrap法進(jìn)行模型驗(yàn)證，并探討列線圖模型對(duì)AP患者發(fā)生IPN的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1內(nèi)部驗(yàn)證組與外部驗(yàn)證組一般資料 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2回歸分析檢驗(yàn)AP患者發(fā)生IPN的影響因素 將APACHEⅡ評(píng)分、PCT、LPS、合并胰腺外感染情況、合并低氧血癥、合并多器官功能衰竭、有無(wú)應(yīng)用機(jī)械通氣、有無(wú)應(yīng)用抗生素納入作為自變量，變量賦值見(jiàn)表2，將IPN發(fā)生情況作為因變量(1=合并IPN，0=未合并IPN)。經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分高、PCT及LPS水平高、合并胰腺外感染、合并低氧血癥及合并多器官功能衰竭是AP患者發(fā)生IPN的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)；應(yīng)用抗生素是AP患者發(fā)生IPN的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 AP患者合并IPN組與未合并IPN組基線資料比較

2.3IPN發(fā)生情況 內(nèi)部驗(yàn)證組516例AP患者中，有103例(19.96%)發(fā)生IPN，有413例(80.04%)未發(fā)生IPN。

2.4合并IPN組與未合并IPN組基線資料 合并IPN組APACHEⅡ評(píng)分、PCT及LPS水平高于未合并IPN組，合并胰腺外感染、合并低氧血癥、合并多器官功能衰竭、行機(jī)械通氣占比高于未合并IPN組，應(yīng)用抗生素占比低于未合并IPN組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5構(gòu)建預(yù)測(cè)AP患者合并IPN的列線圖模型 基于APACHEⅡ評(píng)分、PCT、LPS水平、合并胰腺外感染情況、合并低氧血癥、合并多器官功能衰竭、有無(wú)應(yīng)用機(jī)械通氣、有無(wú)應(yīng)用抗生素，建立預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生IPN的列線圖模型，見(jiàn)圖1。同時(shí)使用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生IPN的列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線和Y=X直線相近，模型校準(zhǔn)度良好，C-index值為0.814，說(shuō)明模型具有良好的區(qū)分度，見(jiàn)圖2。并對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)AP患者IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.827>0.80，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)應(yīng)的AUC的95%置信區(qū)間0.773-0.880、P<0.001、特異度0.777、敏感度0.748、約登指數(shù)0.525，見(jiàn)圖3。

圖1 預(yù)測(cè)AP患者合并IPN的列線圖模型

圖2 預(yù)測(cè)AP患者合并IPN列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖3 預(yù)測(cè)AP患者合并IPN列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證的ROC曲線

2.6列線圖模型外部驗(yàn)證 對(duì)列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)AP患者IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.932>0.90，有高預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)應(yīng)AUC的95%置信區(qū)間0.903～0.960、P<0.001、特異度0.782、敏感度0.903、約登指數(shù)0.685，見(jiàn)圖4。

圖4 預(yù)測(cè)AP患者合并IPN列線圖模型外部驗(yàn)證的ROC曲線

3 討論

AP發(fā)病期間有兩個(gè)病死高峰，第一個(gè)病死高峰在急性反應(yīng)期，胰酶大量釋放，胰腺組織發(fā)生無(wú)菌性壞死，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)過(guò)度分泌，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征；第二個(gè)病死高峰發(fā)生于全身感染期，無(wú)菌性胰腺壞死繼發(fā)細(xì)菌感染，造成IPN[8-9]。因AP診治水平提高，患者在第一個(gè)病死高峰期內(nèi)的病死率得到控制，但發(fā)生IPN的風(fēng)險(xiǎn)尚未能有效降低。

劉燕等[10]研究結(jié)果顯示，AP患者短期IPN發(fā)生率可達(dá)19.44%。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)部驗(yàn)證組516例AP患者中，103例發(fā)生IPN，413例未發(fā)生IPN。初步比較合并IPN組與未合并IPN組基線資料后，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分高、PCT及LPS水平高、合并胰腺外感染、合并低氧血癥及合并多器官功能衰竭是AP患者發(fā)生IPN的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用抗生素是AP患者發(fā)生IPN的保護(hù)因素。

對(duì)各項(xiàng)因素與IPN發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行分析。APACHEⅡ評(píng)分高：APACHEⅡ評(píng)分主要評(píng)估患者慢性健康與急性生理狀況、年齡狀況，評(píng)分升高者健康與生理狀況差，病情更易發(fā)生進(jìn)展，繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)高，易發(fā)生IPN[11]。PCT水平高：PCT多由甲狀腺素細(xì)胞分泌，在正常生理狀態(tài)下分泌量小，血液中含量低，而在機(jī)體存在感染時(shí)，肝組織中多種細(xì)胞過(guò)量分泌PCT，造成血液中PCT水平升高[12-13]。因此PCT可作為早期感染的診斷指標(biāo)，PCT水平越高，患者早期感染越嚴(yán)重，治療后更易發(fā)生繼發(fā)感染，增加IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。LPS水平高：LPS組織來(lái)源較少，主要由胰腺組織產(chǎn)生，作為脂肪水解酶類物質(zhì)，在胰腺水腫、細(xì)胞壞死時(shí)，胞內(nèi)LPS大量進(jìn)入血液循環(huán)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[14]。目前臨床將LPS作為AP的特異性診斷指標(biāo)之一，LPS水平越高，胰腺局部炎癥越重，胰腺組織受損嚴(yán)重，受損范圍越大，發(fā)生繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，更易發(fā)生IPN。合并胰腺外感染：AP患者?？砂榘l(fā)尿路感染、腸道感染、肺部感染，各類型胰腺外部感染可加重全身炎癥反應(yīng)綜合征，增加病原菌產(chǎn)生及遷移可能，繼而可發(fā)生IPN[15]。合并低氧血癥：AP可造成胰腺組織灌注不足，引發(fā)微循環(huán)受損，合并低氧血癥可進(jìn)一步加重胰腺組織缺氧程度。增加胰腺組織損傷風(fēng)險(xiǎn)，繼發(fā)性感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，易發(fā)生IPN[16]。合并多器官功能衰竭：多器官功能衰竭以繼發(fā)性感染為突出表現(xiàn)，患者免疫功能進(jìn)一步降低，抗感染能力低下，可持續(xù)數(shù)天，在此期間IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[17]。應(yīng)用抗生素：早期應(yīng)用抗生素預(yù)防可減少胰腺感染發(fā)生，但不合理應(yīng)用抗生素可增加真菌感染及細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此，目前臨床對(duì)AP患者抗生素的使用仍有較大爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用抗生素利于降低IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明抗生素應(yīng)用對(duì)預(yù)防IPN尚有一定效果。分析原因?yàn)?，AP患者因氧自由基、炎癥介質(zhì)大量釋放，造成機(jī)體腸道屏障損傷，致病菌增加，并可經(jīng)門脈系統(tǒng)、淋巴累及胰腺組織，而應(yīng)用抗生素可預(yù)防AP患者腸道菌群移位，及時(shí)控制感染，利于預(yù)防IPN[19]。但抗生素的合理應(yīng)用方案尚有待進(jìn)一步探討，還需觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步改進(jìn)抗生素應(yīng)用方案。

建立預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生IPN的列線圖模型，并行內(nèi)部及外部驗(yàn)證得出，模型具有良好的區(qū)分度；內(nèi)部驗(yàn)證有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值；外部驗(yàn)證有高預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床可將AP患者發(fā)生IPN的列線圖模型推廣應(yīng)用，對(duì)存在高IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，可合理應(yīng)用抗生素，積極治療原發(fā)病，并應(yīng)用益生菌治療，減少腸道有害菌群移位。因本研究未能觀察AP患者C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素等指標(biāo)，結(jié)論尚有局限，未來(lái)還應(yīng)進(jìn)一步完善納入AP患者各項(xiàng)資料，改進(jìn)列線圖模型，進(jìn)一步制定IPN預(yù)防措施。

綜上所述，AP患者發(fā)生IPN受APACHEⅡ評(píng)分、PCT、LPS、合并胰腺外感染、合并低氧血癥、合并多器官功能衰竭、機(jī)械通氣及應(yīng)用抗生素影響，基于多種因素建立列線圖模型，可為臨床合理預(yù)測(cè)AP患者IPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供有效手段，并進(jìn)一步制定預(yù)防措施。