托珠單抗治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)葡萄膜炎的研究進(jìn)展

吳慧茹 盧弘

作者單位：蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（Juvenile idiopathic arthritis，JIA）是指一類初發(fā)年齡低于16歲，以慢性關(guān)節(jié)炎為特征，表現(xiàn)為不明原因關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹6周以上的疾病，多伴有全身多系統(tǒng)受累，是兒童時(shí)期最常見的風(fēng)濕性疾病。葡萄膜炎是JIA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，發(fā)生率為11.6%～30%。JIA相關(guān)葡萄膜炎（Juvenile idiopathic arthritis associated uveitis，JIAU）以前葡萄膜炎多見，其中慢性前葡萄膜炎最常見，通常具有無(wú)癥狀、發(fā)病隱匿、病程長(zhǎng)和反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，少數(shù)患者表現(xiàn)為急性前葡萄膜炎，其特征是單眼突發(fā)疼痛、發(fā)紅、畏光和視力改變，多與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎和HLA-B27陽(yáng)性相關(guān)。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)幾乎100%患者至少會(huì)出現(xiàn)一種并發(fā)癥，如角膜帶狀變性、白內(nèi)障、虹膜后粘、青光眼、黃斑囊樣水腫，均可能引起嚴(yán)重的不可逆性視覺損害。

早期及時(shí)正確的治療有利于控制炎癥，減少并發(fā)癥發(fā)生和改善患者視力預(yù)后。在治療過程中，為同時(shí)控制關(guān)節(jié)和眼部炎癥，患者常需聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和以甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）為主的免疫抑制劑。腫瘤壞死因子（Tumour necrosis factor，TNF）抑制劑可顯著改善JIAU患者的預(yù)后，常作為二線藥物使用。對(duì)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、MTX和2種高劑量和（或）高頻次單克隆抗體TNF抑制劑治療無(wú)效的難治性JIAU患者，托珠單抗作為白細(xì)胞介素6 受體（Interleukin-6 receptor，IL-6R）拮抗劑成為一種新的治療選擇?，F(xiàn)筆者就托珠單抗治療JIAU的研究進(jìn)展作一總結(jié)分析，以期為臨床決策提供參考。

1.細(xì)胞介素6及在JIAU發(fā)病機(jī)制中的研究

1.1.細(xì)胞介素6及其受體

白細(xì)胞介素6（Interleukin，IL-6）是一種多效性致炎因子，主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，也可由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等分泌。IL-6的產(chǎn)生需要刺激因子包括病毒、細(xì)菌內(nèi)毒素以及多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8等的誘導(dǎo)，其在免疫調(diào)節(jié)、炎癥等方面發(fā)揮重要作用。IL-6R有2種形式：80 kDa跨膜受體蛋白（membrane IL-6 receptor，mIL-6R）和55 kDa可溶性形式（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）。IL-6通過IL-6R和跨膜蛋白gp130發(fā)揮其生物學(xué)活性。研究表明mIL-6R介導(dǎo)的IL-6經(jīng)典信號(hào)通路可驅(qū)動(dòng)抗炎或再生過程，而與JIAU相關(guān)的另一通路是通過sIL-6R介導(dǎo)的IL-6反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其驅(qū)動(dòng)IL-6的促炎作用，包括單核細(xì)胞的募集、抑制T細(xì)胞的凋亡和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory，Treg）的分化等。

1.2.L-6在EIU和EAU模型中的研究

內(nèi)毒素誘導(dǎo)葡萄膜炎（Endotoxin-induced uveitis，EIU）和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎（Experimental autoimmune uveitis，EAU）研究證明了IL-6在前葡萄膜炎中的重要性。在EIU模型中，許穎知等發(fā)現(xiàn)IL-6 在小鼠房水中的表達(dá)變化與炎癥進(jìn)程一致，提示IL-6 是眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。在EAU模型中，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及視網(wǎng)膜抗原特異性T細(xì)胞浸潤(rùn)視網(wǎng)膜并引起炎性病變，促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致核因子-kβ（Nuclear factor-kappa β，NF-kβ）的過度表達(dá)，從而使炎癥和自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)。Yoshimura等研究發(fā)現(xiàn)在EAU模型中，IL-6基因敲除C57BL/6 小鼠不能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞應(yīng)答，且在整個(gè)過程中表現(xiàn)出較低的葡萄膜炎評(píng)分，而野生型C57BL/6小鼠全身應(yīng)用抗IL-6R抗體后其葡萄膜炎反應(yīng)減輕，由此得出結(jié)論，IL-6 是引起眼部炎癥的重要原因，其中部分是由于IL-6依賴的Th17細(xì)胞分化所致，因此IL-6可能是治療人類難治性內(nèi)源性葡萄膜炎的靶點(diǎn)。

1.3.L-6在JIAU發(fā)病機(jī)制中的研究

研究顯示與原發(fā)性開角型青光眼（POAG）患者相比，JIAU和急性前葡萄膜炎患者房水中IL-6 含量明顯增高。Sijssens等發(fā)現(xiàn)JIAU患者房水中的IL-6 含量明顯高于無(wú)葡萄膜炎JIA。JIAU的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其可能是由遺傳和環(huán)境因素（包括感染、應(yīng)激和創(chuàng)傷）相互作用導(dǎo)致的自身免疫疾病，EIU和EAU動(dòng)物模型以及人眼內(nèi)液樣本中炎癥與高IL-6濃度的研究，為IL-6在JIAU發(fā)生發(fā)展中的重要性提供有力的理論依據(jù)。淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均可通過分泌IL-6 等細(xì)胞因子和趨化因子發(fā)揮促炎作用。JIAU患者眼部虹膜組織免疫組化研究分析顯示眼內(nèi)炎性浸潤(rùn)以B淋巴細(xì)胞為主，其中漿細(xì)胞和CD20B細(xì)胞是最豐富的細(xì)胞群，還有部分以CD4T細(xì)胞為主的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。Wildschütz等研究發(fā)現(xiàn)，與POAG患者相比，JIAU患者眼內(nèi)虹膜組織中B淋巴細(xì)胞相關(guān)基因包括CD20表達(dá)上調(diào)，IL-6和B淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)增多，提示IL-6和B淋巴細(xì)胞參與JIAU的免疫病理過程。IL-6 能誘導(dǎo)活化的B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，也可調(diào)節(jié)CD4T細(xì)胞向效應(yīng)性T細(xì)胞亞群如輔助T17細(xì)胞（helper T cell type 17，Th17）分化，同時(shí)抑制Treg的發(fā)育。JIAU患者的Th17和Treg之間的失衡會(huì)打破免疫耐受，引起自身免疫性和慢性炎癥性反應(yīng)，前房?jī)?nèi)環(huán)境的改變可能促進(jìn)B細(xì)胞的局部效應(yīng)，從而導(dǎo)致前葡萄膜炎的典型病程，出現(xiàn)前葡萄膜炎的臨床表現(xiàn)。鑒于IL-6的生物學(xué)功能及其在多種疾病狀態(tài)下的病理作用，IL-6R是免疫調(diào)節(jié)治療的理想靶點(diǎn)，托珠單抗作為IL-6R拮抗劑成為難治性JIAU的一種治療選擇。

2.珠單抗在JIAU治療中的應(yīng)用

目前已有的IL-6 相關(guān)拮抗劑包括IL-6 拮抗劑、IL-6 受體拮抗劑（如托珠單抗、Sarilumab）、gp130 拮抗劑及IL-6/sIL-6R復(fù)合物拮抗劑。托珠單抗是一種完全人源化的IL-6R單克隆抗體，能與IL-6 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可溶性和跨膜IL-6R，抑制IL-6的下游信號(hào)通路和促炎活性。2013年托珠單抗在中國(guó)上市，是目前唯一在中國(guó)應(yīng)用的IL-6 相關(guān)拮抗劑。在國(guó)際上，它已被批準(zhǔn)用于治療成人中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，以及2歲以上兒童多關(guān)節(jié)型JIA和全身型JIA。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于激素、常規(guī)免疫抑制劑和TNF-α抑制劑不敏感的難治性JIAU或繼發(fā)黃斑水腫患者，托珠單抗成為一種推薦治療方法。

2.1.為激素和免疫抑制劑的替代藥物

Tappeiner等首次報(bào)道托珠單抗對(duì)激素、常規(guī)免疫抑制劑及至少一種TNF抑制劑藥物治療不敏感的難治性JIAU有效，在該項(xiàng)研究中，托珠單抗治療3例難治性JIAU患者，其中2例患者在開始治療1個(gè)月后葡萄膜炎進(jìn)入靜止期，在平均9 個(gè)月的隨訪期內(nèi)葡萄膜炎均未復(fù)發(fā)且最佳矯正視力（BCVA）提高。Calvo-Rio等的研究納入了25例（47眼）對(duì)糖皮質(zhì)激素、常規(guī)免疫抑制劑和至少一種生物制劑（包括TNF抑制劑和抗淋巴細(xì)胞藥物）無(wú)效后接受托珠單抗治療的JIAU患者，結(jié)果顯示在治療6個(gè)月后79.2%（19/24）患者葡萄膜炎前房炎癥好轉(zhuǎn)，并且BCVA得到改善，治療1年后88.2%（15/17）患者葡萄膜炎前房炎癥好轉(zhuǎn)，在為期12個(gè)月的隨訪中，19 例患者葡萄膜炎達(dá)到炎癥緩解，且視力改善持續(xù)存在。此外，托珠單抗的治療還減少了這些患者糖皮質(zhì)激素的使用劑量。

在一項(xiàng)納入17例無(wú)法耐受糖皮質(zhì)激素、常規(guī)免疫抑制劑和至少一種TNF抑制劑治療后接受托珠單抗治療的JIAU患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)托珠單抗治療3 個(gè)月時(shí)葡萄膜炎處于靜止期的比例為4/17（23.5%），6個(gè)月時(shí)為5/14（35.7%），9個(gè)月時(shí)為5/9（55.6%），12個(gè)月時(shí)為4/8（50.0%），在隨訪中發(fā)現(xiàn)10例患者經(jīng)平均5.7個(gè)月的托珠單抗治療后葡萄膜炎得到控制，7例患者在激素或常規(guī)免疫抑制劑減量過程中未出現(xiàn)葡萄膜炎的復(fù)發(fā)，結(jié)果提示托珠單抗對(duì)部分難治性JIAU患者治療有效，鑒于研究隊(duì)列的長(zhǎng)期眼部的損害，患者在首次抗TNF或其他生物制劑治療失敗后，在病程早期使用托珠單抗可能有更高的有效率。Maleki等的研究肯定了早期使用托珠單抗是難治性JIAU患者最終視力提高的有利因素，同時(shí)也指出了托珠單抗能誘導(dǎo)和維持JIAU患者葡萄膜炎炎癥的緩解。Dipasquale等報(bào)告2例青少年難治性JIAU患者托珠單抗治療期間成功停用MTX的案例，該2 例患者在平均3 周的托珠單抗治療后葡萄膜炎得到控制，18個(gè)月后安全停用MTX，該結(jié)果提示對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效且出現(xiàn)MTX治療不良反應(yīng)的JIAU患者，在不使用MTX的情況下，托珠單抗可作為一種維持療法。

APTITUDE研究是一項(xiàng)多中心、無(wú)對(duì)照、非盲Ⅱ期臨床研究，是目前對(duì)托珠單抗唯一的前瞻性研究。該研究選取22例（其中21例接受治療）2～18歲JIAU患者（至少M(fèi)TX穩(wěn)定劑量治療12周，且對(duì)TNF抑制劑治療不敏感）進(jìn)行皮下注射托珠單抗：體質(zhì)量<30 kg時(shí)，每3周162 mg，持續(xù)24周；體質(zhì)量≥30 kg時(shí)，每2周162 mg，持續(xù)24周。該研究的主要目標(biāo)是評(píng)估第12周時(shí)患者前房反應(yīng)，結(jié)果顯示7例患者在第12周評(píng)估時(shí)前房細(xì)胞分級(jí)有2級(jí)改善，還有3例患者在第24周評(píng)估時(shí)前房細(xì)胞分級(jí)有1級(jí)改善。根據(jù)目前的研究，托珠單抗是難治性JIAU患者的一種合理的治療方案。但上述研究也存在一些不足，如研究對(duì)象均為嚴(yán)重難治性葡萄膜炎患者，許多患者有長(zhǎng)期及不可逆的眼部損傷；研究樣本量相對(duì)較小和未能評(píng)估托珠單抗對(duì)未使用過其他生物制劑的患者的療效，所以未來還需要多中心、多種族、大樣本和多類型的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證托珠單抗對(duì)JIAU的治療效果。

2.2.珠單抗治療JIAU繼發(fā)的黃斑水腫

黃斑水腫是眼內(nèi)血視網(wǎng)膜屏障暴露于眼內(nèi)炎癥介質(zhì)（包括IL-6）的結(jié)果，IL-6在不同來源的黃斑水腫（葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究表明眼內(nèi)IL-6水平的升高與葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的存在和嚴(yán)重程度有關(guān)，發(fā)生機(jī)制可能是IL-6 增加內(nèi)皮通透性，或間接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成從而導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生，黃斑水腫發(fā)生后可能會(huì)自行消退或?qū)p少局部炎癥介質(zhì)的治療有反應(yīng)。托珠單抗對(duì)慢性或復(fù)發(fā)性葡萄膜炎相關(guān)黃斑水腫（皮質(zhì)類固醇和TNF抑制劑藥物治療無(wú)效）有積極的治療效果，也可用于葡萄膜炎相關(guān)性黃斑水腫的初始治療。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了托珠單抗對(duì)難治性JIAU繼發(fā)的黃斑水腫具有較好的治療效果。Maleki等回顧性分析了8例難治性JIAU患者的臨床資料，其中有5眼繼發(fā)黃斑水腫，在托珠單抗治療前黃斑中心凹的厚度為240～423（320.0±57.6）μm，托珠單抗治療12周后厚度為242～301（280.0±16.5）μm。但未來仍需要大樣本和多類型的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證托珠單抗對(duì)JIAU繼發(fā)的黃斑水腫的治療效果。

2.3.珠單抗治療JIAU的給藥方式與劑量

托珠單抗有2 種給藥模式：靜脈滴注和皮下注射。托珠單抗靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)劑量：體質(zhì)量<30 kg者，10 mg/kg，每4周1次；體質(zhì)量>30 kg者，8 mg/kg，每4周1次。托珠單抗皮下注射標(biāo)準(zhǔn)劑量：體質(zhì)量<30 kg者，162 mg，每3周1次；體質(zhì)量>30 kg者，162 mg，每2周1次。與靜脈滴注相比，皮下注射有很多優(yōu)點(diǎn)，如給藥方便，可在家自行應(yīng)用，不需要靜脈給藥相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用，不需要頻繁臨床就診。在JIAU緩解期由靜脈滴注轉(zhuǎn)向皮下注射可能為JIAU使用托珠單抗進(jìn)行維持治療提供更大的靈活性和更高的生活質(zhì)量，但此模式對(duì)JIAU患者維持治療的療效驗(yàn)證尚處于臨床試驗(yàn)階段。如4例JIAU患者在病情緩解時(shí)將托珠單抗從靜脈滴注轉(zhuǎn)為皮下注射，結(jié)果顯示所有患者的關(guān)節(jié)和（或）眼部在轉(zhuǎn)為皮下注射后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，均因療效不佳而停止皮下注射。而Maleki等回顧性分析8例難治性JIAU行托珠單抗治療的效果，其中1例患者靜脈給藥18個(gè)月炎癥靜止后，轉(zhuǎn)為皮下注射作為維持治療，患者1 年內(nèi)葡萄膜炎炎癥無(wú)復(fù)發(fā)。眼部有血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障，因此眼部需要比其他身體部位更高劑量的藥物才能得到好的治療效果，而通過靜脈給藥方式，在最初幾天患者血液藥物濃度較高，相對(duì)于皮下注射可能更有助于控制眼部炎癥。因此未來我們需要進(jìn)一步明確JIAU患者在緩解期將托珠單抗由靜脈給藥轉(zhuǎn)為皮下注射進(jìn)行維持治療的療效。

2.4.珠單抗治療JIAU的安全性

Calvo-Rio等回顧性分析了25例接受托珠單抗治療的難治性JIAU患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中3 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)：1例患者在托珠單抗開始治療3個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性血小板減少；另1 例患者在托珠單抗治療后30 個(gè)月出現(xiàn)自身免疫性貧血和血小板減少，均中止使用托珠單抗；第3例患者出現(xiàn)病毒性結(jié)膜炎和大皰性膿皰病，暫停使用托珠單抗。APTITUDE試驗(yàn)中最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)（8例患者發(fā)生24次）、關(guān)節(jié)痛（4例患者發(fā)生8次）和頭痛（5 例患者發(fā)生8 次）。既往對(duì)托珠單抗治療的安全性研究的原患疾病主要為RA、成人Still病、動(dòng)脈炎和全身型JIA等，托珠單抗不良反應(yīng)程度大都較低，主要有用藥部位輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、消化系統(tǒng)的腹瀉和腹痛、皮膚系統(tǒng)的皮疹等，一般不影響治療，但也有一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，如嚴(yán)重感染、嚴(yán)重超敏和速發(fā)過敏反應(yīng)。已有的關(guān)于JIAU的安全性研究與以往對(duì)托珠單抗的研究一致，大多數(shù)患者能耐受托珠單抗。由于缺乏大樣本量研究，托珠單抗目前在JIAU治療中的安全性方面評(píng)估可能并不全面，尚需要更多的臨床研究進(jìn)一步明確托珠單抗的安全性。

3.題和展望

大部分JIAU患者無(wú)明顯癥狀，當(dāng)確診時(shí)已發(fā)生眼部損害及并發(fā)癥。因此，早期發(fā)現(xiàn)和有效治療有助于減少并發(fā)癥及減輕視力損害。生物制劑在JIAU的治療中發(fā)揮重要作用，對(duì)常規(guī)免疫抑制劑和TNF-α抑制劑不敏感的難治性JIAU患者，托珠單抗是一種治療選擇。我們發(fā)現(xiàn)目前的研究報(bào)道沒有以托珠單抗為初始用藥的患者，只有在TNF-α抑制劑失敗后才考慮使用托珠單抗。因此，用托珠單抗作為第一種生物制劑治療嚴(yán)重的JIAU，特別是有繼發(fā)性黃斑水腫的患者，可能是一個(gè)有意義的方向。目前的臨床報(bào)告和研究具有樣本量小、隨訪時(shí)間短、缺少托珠單抗單藥對(duì)JIAU作用的影響以及托珠單抗對(duì)病程的長(zhǎng)期影響及其可能的有害并發(fā)癥的資料的收集等特點(diǎn)，未來需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，納入更多的患者，進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪，以評(píng)估該藥物治療JIAU的療效。

利益沖突申明

本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

吳慧茹：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的收集和分析；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。盧弘：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修