睫狀體淋巴瘤臨床診療研究進(jìn)展

狄宇 綜述 葉俊杰 審校

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730

眼內(nèi)淋巴瘤臨床少見(jiàn)，占非霍奇金淋巴瘤的1%，其中98%為B細(xì)胞淋巴瘤，2%為T細(xì)胞淋巴瘤。眼內(nèi)淋巴瘤根據(jù)來(lái)源可分為源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，以及源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)的繼發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤；根據(jù)發(fā)病部位可分為玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤和葡萄膜淋巴瘤，后者又可分為虹膜淋巴瘤、睫狀體淋巴瘤和脈絡(luò)膜淋巴瘤。睫狀體淋巴瘤臨床發(fā)病極為罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外多為病例報(bào)道，因其起病位置隱匿、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易與葡萄膜炎混淆被誤診，從而延誤治療。掌握睫狀體淋巴瘤的臨床表現(xiàn)和眼科影像學(xué)特點(diǎn)，正確選擇和解析各項(xiàng)檢查結(jié)果，有利于該病的早期診斷及治療。本文對(duì)睫狀體淋巴瘤近年的臨床診療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床上對(duì)睫狀體淋巴瘤的認(rèn)識(shí)。

1 睫狀體淋巴瘤的分類及病理類型

睫狀體淋巴瘤可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性睫狀體淋巴瘤常見(jiàn)的病理類型為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，多單眼發(fā)病，沿眼球固有結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)生長(zhǎng)，可累及結(jié)膜下或鞏膜外，具有惰性，預(yù)后好，通常不侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；此外，亦可見(jiàn)的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，T細(xì)胞來(lái)源較為少見(jiàn)。繼發(fā)性睫狀體淋巴瘤通常合并全身系統(tǒng)性淋巴瘤，其常見(jiàn)的病理類型為DLBCL；少見(jiàn)的病理類型包括自然殺傷-T細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤，后兩者侵襲性高，預(yù)后差，需要及時(shí)聯(lián)合全身放射治療或者化學(xué)療法以延長(zhǎng)患者生命。

2 睫狀體淋巴瘤的眼部表現(xiàn)

睫狀體淋巴瘤的臨床表現(xiàn)與前葡萄膜炎極其相似，主要眼部癥狀包括眼紅、眼痛及視物模糊，眼部體征可見(jiàn)前房炎癥反應(yīng)明顯、角膜后沉著物、前房閃輝、浮游細(xì)胞，甚至假性前房積膿，此外可出現(xiàn)前房積血、虹膜新生血管及繼發(fā)性青光眼，累及虹膜可出現(xiàn)虹膜結(jié)節(jié)，但玻璃體、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜常不受累及。Mashayekhi等提出虹膜結(jié)節(jié)、虹膜新生血管及前房積血是鑒別睫狀體淋巴瘤與葡萄膜炎的關(guān)鍵體征。Batis等提出假性前房積膿是腫瘤細(xì)胞沉積于前房的表現(xiàn)，但其無(wú)法與葡萄膜炎導(dǎo)致的前房積膿相鑒別，并非為睫狀體淋巴瘤的特征性眼部表現(xiàn)。Camp等提出發(fā)生繼發(fā)性青光眼的原因主要包括腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)房角、腫瘤組織壓迫房角及前房積血，其中前2種因素常共同作用導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼的發(fā)生。

3 睫狀體淋巴瘤的眼部檢查

超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)作為一種無(wú)創(chuàng)、高清的眼前節(jié)成像技術(shù)，其在睫狀體淋巴瘤的輔助診斷和治療隨診過(guò)程中具有較高的臨床價(jià)值。UBM能夠直接觀察腫瘤的大小、形態(tài)、累及范圍以及周邊房角的開(kāi)放程度。睫狀體淋巴瘤的UBM表現(xiàn)可為彌漫性浸潤(rùn)或占位，睫狀體大多360°環(huán)形受累，亦可見(jiàn)局部受累，均可見(jiàn)周邊部強(qiáng)回聲及內(nèi)部低回聲，此外因睫狀體腫物占位及睫狀體增厚水腫，可導(dǎo)致周邊房角變窄，甚至關(guān)閉，腫瘤細(xì)胞亦可向前浸潤(rùn)累及虹膜，導(dǎo)致虹膜明顯增厚水等報(bào)道不同睫狀體腫物的UBM表現(xiàn)，其中平滑肌瘤表現(xiàn)為局部腫物占位，邊界清晰，內(nèi)部呈均勻高回聲；轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為睫狀體內(nèi)部結(jié)節(jié)樣低回聲；黑色素細(xì)胞瘤表現(xiàn)為局部腫物占位，邊界欠清晰，內(nèi)部呈均勻低回聲，因此根據(jù)不同UBM表現(xiàn)可將睫狀體淋巴瘤與其他睫狀體腫物進(jìn)行鑒別診斷。此外，UBM亦可對(duì)睫狀體淋巴瘤的治療效果進(jìn)行隨診，Pei等報(bào)道1例雙眼睫狀體套細(xì)胞淋巴瘤的患者，治療前可見(jiàn)睫狀體360°明顯占位性改變，經(jīng)局部放射治療和化學(xué)療法后UBM觀察可見(jiàn)睫狀體占位腫物消失，睫狀體平坦。由此可見(jiàn)UBM對(duì)睫狀體淋巴瘤的診斷及治療具有重要作用。

眼部超聲檢查在睫狀體淋巴瘤的診斷中發(fā)揮重要的鑒別作用。睫狀體淋巴瘤常合并較為嚴(yán)重的前節(jié)炎癥反應(yīng)，影響眼底結(jié)構(gòu)的觀察，而眼部后節(jié)超聲可以觀察玻璃體、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)以進(jìn)行鑒別診斷。此外，眼部超聲檢查與UBM聯(lián)合應(yīng)用可全面評(píng)估眼部結(jié)構(gòu)受到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)情況，通常睫狀體淋巴瘤患者的眼后節(jié)較少受到腫瘤累及，但不排除部分患者合并玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤的情況。Li等報(bào)道1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤經(jīng)眼部超聲檢查發(fā)現(xiàn)玻璃體混濁及視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下腫物占位的病例，聯(lián)合UBM檢查后發(fā)現(xiàn)睫狀體腫物占位，可見(jiàn)眼部超聲檢查聯(lián)合UBM檢查可減少漏診的發(fā)生。

眼眶核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能夠清晰顯示眼內(nèi)淋巴瘤的位置、形態(tài)、內(nèi)部特征及其與周圍組織的關(guān)系。Kiratli等報(bào)道1例DLBCL經(jīng)MRI的T2加權(quán)像可見(jiàn)低密度腫物浸潤(rùn)睫狀體且向前房延伸。此外，不同病理類型淋巴瘤MRI的T1和T2加權(quán)像表現(xiàn)為不同強(qiáng)度信號(hào)。Ooi等的研究提出自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤MRI的T1加權(quán)像顯示與同肌肉密度的等信號(hào)，T2加權(quán)像顯示為高信號(hào)，增強(qiáng)后可有不均勻強(qiáng)化。王偉偉等研究提出套細(xì)胞淋巴瘤MRI的T1加權(quán)像為等信號(hào)，T2加權(quán)像為略高信號(hào)。此外，張蕾等提出正電子發(fā)射斷層與計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography-computed tomography，PET/CT)有助于對(duì)MALT淋巴瘤和其他侵襲性更強(qiáng)的淋巴瘤的分型以及對(duì)眼內(nèi)淋巴瘤與非典型淋巴性增生的鑒別。

4 睫狀體淋巴瘤的診斷

對(duì)懷疑為睫狀體淋巴瘤的患者應(yīng)進(jìn)行全面的病史采集、完善的眼科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，以排除感染源性或免疫源性葡萄膜炎的可能。睫狀體淋巴瘤的確診需要明確的病理學(xué)依據(jù)，即發(fā)現(xiàn)惡性淋巴細(xì)胞是診斷睫狀體淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，因此眼內(nèi)液或眼部組織的相關(guān)檢查和分析具有重要的診斷價(jià)值。

4.1 眼內(nèi)標(biāo)本的獲取方法

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房水標(biāo)本 前房穿刺獲取房水標(biāo)本應(yīng)用27～30 G針頭連接1 ml注射器，于角膜緣處穿刺進(jìn)入前房，穿刺過(guò)程中應(yīng)注意抽取房水量，通常100～200 μl前房水可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)及免疫細(xì)胞化學(xué)分析以鑒別腫瘤細(xì)胞與炎癥細(xì)胞。此外，應(yīng)注意虹膜和晶狀體的位置，以避免相關(guān)副損傷。Mastropasqua等提出前房穿刺抽取房水標(biāo)本對(duì)于伴有前房積膿的“偽裝綜合征”具有重要的診斷價(jià)值。

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虹膜睫狀體組織 細(xì)針穿刺獲取虹膜表面腫物應(yīng)用22～27 G針頭連接10 ml注射器，經(jīng)角膜緣進(jìn)入前房后平行虹膜表面，避免接觸瞳孔緣，到達(dá)虹膜表面可疑腫瘤部位穿刺抽取組織。該方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便、快捷及并發(fā)癥少；缺點(diǎn)是取材量少，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)假陰性率高。此外，亦可經(jīng)鞏膜切開(kāi)進(jìn)行睫狀體組織活檢以獲取足夠標(biāo)本量。

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玻璃體標(biāo)本 診斷性玻璃體切割術(shù)獲取玻璃體標(biāo)本為診斷睫狀體淋巴瘤的有效方法，聯(lián)合前房穿刺可提高診斷率。Mudhar等的研究提出由于眼內(nèi)淋巴瘤細(xì)胞通常位于玻璃體皮質(zhì)，因此進(jìn)行玻璃體切割時(shí)應(yīng)避免單純切割玻璃體中心而降低診斷率。獲取標(biāo)本后首先進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析以明確是否存在惡性淋巴細(xì)胞，其次進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)分析、流式細(xì)胞分析及基因重排分析以確定惡性淋巴細(xì)胞來(lái)源。

4.2 眼內(nèi)標(biāo)本的檢測(cè)方法

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細(xì)胞學(xué)分析和組織病理學(xué)檢查 細(xì)胞學(xué)分析和組織病理學(xué)檢查是診斷睫狀體淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞學(xué)分析常用的細(xì)胞染色方法包括蘇木精-伊紅染色、Giemsa染色及高碘酸-Schiff染色。特征性淋巴瘤細(xì)胞顯微鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大，核質(zhì)比增加，嗜堿性細(xì)胞質(zhì)減少，細(xì)胞核大且不規(guī)則，單個(gè)或多個(gè)核仁，除瘤細(xì)胞外，顯微鏡下亦可見(jiàn)較多反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、纖維蛋白及壞死細(xì)胞碎片。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素治療或送檢標(biāo)本保存不當(dāng)可導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞降解，從而影響細(xì)胞學(xué)分析的結(jié)果，若反復(fù)多次眼內(nèi)液標(biāo)本細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果仍為陰性，可進(jìn)一步行組織病理學(xué)檢查。

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免疫細(xì)胞化學(xué)分析和流式細(xì)胞學(xué)分析 免疫細(xì)胞化學(xué)分析和流式細(xì)胞學(xué)分析不僅可對(duì)瘤細(xì)胞的來(lái)源進(jìn)行分類，亦可提高睫狀體淋巴瘤的診斷率。大部分睫狀體淋巴瘤為B細(xì)胞來(lái)源，免疫細(xì)胞化學(xué)分析B細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)為k鏈和λ鏈限制性表達(dá)，k與λ比值≥3或≤0.6為B細(xì)胞淋巴瘤的敏感標(biāo)記，此外亦可檢測(cè)B細(xì)胞表面CD19、CD20、CD22、PAX5、CD79a等B細(xì)胞標(biāo)志物。少部分睫狀體淋巴瘤為T淋巴細(xì)胞來(lái)源，免疫細(xì)胞化學(xué)分析可見(jiàn)T細(xì)胞標(biāo)志物，如CD3、CD4、CD8及CD30。若獲得標(biāo)本量較少時(shí)，可行流式細(xì)胞學(xué)分析，此方法與免疫細(xì)胞化學(xué)分析類似，可檢測(cè)多種細(xì)胞表面標(biāo)志物，同時(shí)可記錄腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。Missotten等的研究提出應(yīng)用多色流式細(xì)胞學(xué)分析檢測(cè)淋巴瘤細(xì)胞表型，其診斷的特異度為100%，敏感度為82%，但反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞或標(biāo)本保存不良可影響其診斷率。

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細(xì)胞因子分析 白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)由腫瘤B細(xì)胞生成，IL-6由炎性B細(xì)胞生成，檢測(cè)眼內(nèi)液標(biāo)本IL-10水平及IL-10與IL-6的比例有助于B細(xì)胞淋巴瘤的診斷。Cassoux等的研究提出將房水標(biāo)本中IL-10濃度>50 pg/ml作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特異度為93%，敏感度為89%，可作為篩查試驗(yàn)。Wolf等將玻璃體標(biāo)本IL-10/IL-6>1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特異度為75%，敏感度為74%。因此部分眼內(nèi)液標(biāo)本IL-10/IL-6<1的患者并不能排除眼內(nèi)淋巴瘤的診斷。Costopoulos等應(yīng)用眼內(nèi)液標(biāo)本IL評(píng)分對(duì)眼內(nèi)淋巴瘤進(jìn)行診斷(interleukin score for intraocular lymphoma diagnosis，ISOLD)，根據(jù)ISOLD評(píng)分可分為4類：ISOLD<-4.6，>99%概率排除眼內(nèi)淋巴瘤；-4.6+4.6，>99%概率確診為眼內(nèi)淋巴瘤。經(jīng)隊(duì)列驗(yàn)證，ISOLD診斷眼內(nèi)淋巴瘤的準(zhǔn)確度高達(dá)92%。

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基因重排檢測(cè) 應(yīng)用PCR技術(shù)對(duì)免疫球蛋白重鏈和T細(xì)胞受體進(jìn)行基因重排分析有助于B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的診斷。此外，Tuo等對(duì)眼內(nèi)淋巴瘤和葡萄膜炎患者的玻璃體標(biāo)本進(jìn)行miRNAs測(cè)序，發(fā)現(xiàn)后者玻璃體中miRNAs含量明顯高于前者，有利于眼內(nèi)淋巴瘤和葡萄膜炎的鑒別。

5 睫狀體淋巴瘤的治療

睫狀體淋巴瘤是一種極為罕見(jiàn)的淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，病例報(bào)道中眼內(nèi)淋巴瘤的治療方案主要包括放射治療和化學(xué)療法。

5.1 放射治療

眼內(nèi)淋巴瘤對(duì)放射治療較敏感，睫狀體淋巴瘤常用的治療方案為外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)，采取的平均照射劑量為40 Gy(30～50 Gy)，分多次進(jìn)行，每次1.5～2.0 Gy，若合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者，選擇的治療方案為全腦放射治療。Pei等報(bào)道1例睫狀體套細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)EBRT治療后1個(gè)月，患者前房積膿明顯消失、睫狀體腫物消退。然而，高劑量的眼部放射治療能夠?qū)е赂裳?、角膜上皮缺損、白內(nèi)障及放射性視網(wǎng)膜病變等眼部并發(fā)癥，因此Aronow等提出應(yīng)用低劑量EBRT治療方案，不僅可使腫瘤完全消退，也可減少相關(guān)眼部并發(fā)癥。吳若欣等報(bào)道1例葡萄膜淋巴瘤患者經(jīng)低劑量EBRT治療取得較好療效。Li等應(yīng)用另一種放射治療的方法，即逆向強(qiáng)調(diào)放射治療以減少腫瘤周圍組織承受的放射劑量，降低局部不良反應(yīng)。

5.2 化學(xué)療法

因血-眼屏障的存在，全身化學(xué)療法藥物到達(dá)眼內(nèi)濃度有限，而眼局部化學(xué)療法不僅可提高眼內(nèi)藥物濃度，直接到達(dá)并消退眼內(nèi)病灶，還可降低全身不良反應(yīng)。常用的眼內(nèi)化學(xué)治療藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和利妥昔單抗。

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甲氨蝶呤 MTX是一種葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶阻礙腫瘤細(xì)胞DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增生。MTX作為淋巴瘤的一線化學(xué)治療藥物，可單獨(dú)使用或與放射治療及其他化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用。因其長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，如骨髓抑制、肝腎功能損害及胃腸道反應(yīng)等，玻璃體腔內(nèi)注射MTX成為無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累眼內(nèi)淋巴瘤的首選治療方案。目前，臨床上常用的治療方案為單次劑量400 μg/0.1 ml，每周2次持續(xù)4周，每周1次持續(xù)8周，每月1次持續(xù)9個(gè)月，共注射25次。多數(shù)睫狀體淋巴瘤按照上述方案行MTX玻璃體腔內(nèi)注藥可獲得較好治療效果。Di等報(bào)道1例睫狀體淋巴瘤繼發(fā)青光眼患者經(jīng)MTX玻璃體腔內(nèi)注藥1次后，虹膜睫狀體水腫明顯消退，前房積膿消失，眼壓降至正常。然而，玻璃體腔內(nèi)反復(fù)注射MTX亦可導(dǎo)致眼部并發(fā)癥，如白內(nèi)障、黃斑病變、玻璃體積血或視神經(jīng)萎縮等的發(fā)生。

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利妥昔單抗 利妥昔單抗為一種嵌合鼠/人單克隆抗體，其附著于CD20后，不僅可誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，還可誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性，從而使細(xì)胞凋亡。利妥昔單抗適用于MTX治療后復(fù)發(fā)或不耐受MTX不良反應(yīng)的患者，Hashida等對(duì)13例玻璃體腔內(nèi)注射MTX反應(yīng)差且不能耐受MTX不良反應(yīng)的原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤患者行玻璃體腔內(nèi)注射利妥昔單抗，復(fù)發(fā)率為55%。玻璃體腔內(nèi)注射利妥昔單抗主要的并發(fā)癥包括一過(guò)性高眼壓、虹膜睫狀體炎等，目前尚無(wú)其治療睫狀體淋巴瘤的病例報(bào)道，因此對(duì)其治療的劑量、療程及效果仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，睫狀體淋巴瘤是極為罕見(jiàn)的眼內(nèi)淋巴瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，常見(jiàn)病理類型為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤較為少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)與前葡萄膜炎相似，病情進(jìn)展可出現(xiàn)前房積膿和繼發(fā)性青光眼，特征性表現(xiàn)包括虹膜結(jié)節(jié)、虹膜新生血管及前房積血。UBM可見(jiàn)睫狀體淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)或局部腫物占位。細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫細(xì)胞化學(xué)分析、流式細(xì)胞學(xué)分析及基因重排等可提高其診斷率。放射治療、化學(xué)療法或二者聯(lián)合治療為主要的治療方案，通?？色@得較好預(yù)后。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

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