基于文獻(xiàn)回顧分析癲癇患者使用丙戊酸致肝毒性的特點(diǎn)及影響因素

章靜欣，李惟滔，趙明明，肇麗梅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004）

丙戊酸（valproic acid，VPA）是第一代抗癲癇藥，主要用于治療癲癇和精神疾病雙向情感障礙的躁狂發(fā)作，具有良好的治療作用和耐受性。VPA 用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療需長期用藥，其相關(guān)藥物不良反應(yīng)時有發(fā)生，包括肝毒性、肥胖癥、出血性胰腺炎、骨髓抑制和高氨性腦病等，其中肝毒性較為常見。盡管國內(nèi)外針對VPA 肝毒性的病例已有較多報道，但對肝毒性發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)尚缺乏系統(tǒng)分析。為闡明VPA 致肝毒性發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，本文系統(tǒng)檢索了近20年國內(nèi)外報道VPA 致肝毒性的相關(guān)病例，對肝毒性發(fā)生特點(diǎn)及影響因素進(jìn)行分析，為臨床VPA 的安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed 數(shù)據(jù)庫2000年1月至2021年1月收錄的VPA 致肝毒性個案報道的相關(guān)文獻(xiàn)，以“丙戊酸”“肝毒性”“肝炎”“肝損傷”“肝損害”“肝功能異?！薄案喂δ懿蝗钡葹橹形年P(guān)鍵詞檢索中文數(shù)據(jù)庫，“Valproic Acid”“Valproate”“He patotoxicity”“Liver injury”“Hepatic injury”“Liver failure”等英文檢索詞進(jìn)行詞組組合檢索PubMed數(shù)據(jù)庫。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 肝毒性與VPA 用藥相關(guān)性符合Naranjo 因果關(guān)系評定；②VPA 用于抗癲癇治療且治療方案符合臨床治療規(guī)范；③ 患者資料信息相對完整；④ 案例報道類型文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 綜述類文獻(xiàn)；② 中英文以外其他語言文獻(xiàn)；③ 單次大劑量應(yīng)用、用藥錯誤導(dǎo)致肝損傷；④ 病例資料信息缺失較多，無參考性的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)報道的病例。

1.2 方法

通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后，下載并詳細(xì)閱讀全文。運(yùn)用Excel 建立數(shù)據(jù)表，提取患者有效信息，包括年齡、性別、原發(fā)疾病、VPA日劑量、聯(lián)合用藥情況以及VPA 用藥與肝毒性發(fā)生間隔時間、臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸等信息并進(jìn)行統(tǒng)計分析。

藥物性肝損傷按嚴(yán)重程度分為1 ～5 級。1 級（輕度肝損傷）：肝酶水平呈可恢復(fù)性升高，可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀；2 級（中度肝損傷）：肝酶水平升高，上述癥狀可有加重；3 級（重度肝損傷）：肝酶水平升高，患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時間延長；4級（急性肝衰竭）：肝酶水平升高，同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或同時出現(xiàn)與藥物性肝損傷相關(guān)的其他器官功能衰竭；5 級（致命）：死亡，或需接受肝移植才能存活。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初始共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)239 篇，其中中文文獻(xiàn)56 篇，英文文獻(xiàn)183 篇；經(jīng)查重和閱讀題目及摘要后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述及研究性文獻(xiàn)，共得到相關(guān)文獻(xiàn)44 篇。下載并閱讀全文后，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入有效文獻(xiàn)34 篇，其中中文12篇，英文22篇，共涉及病例數(shù)41例。

2.2 患者性別和年齡分布

在41 例VPA 致肝毒性病例報告中，國內(nèi)報道15 例，國外報道26 例；男性患者20 例（占48.78%），女性患者21 例（占51.22%），男女比例為1∶1.05；患者年齡最小8 個月，最大68 歲，平均年齡為（16.30±18.47）歲。兒童（16 歲以下）患者28例（占68.29%），其中2歲以下患兒11例；成人13 例，其中65 歲以上患者2 例。

2.3 原患疾病

41 例VPA 致肝毒性病例中，原患疾病均為癲癇（包括各種原發(fā)性或繼發(fā)性癲癇），有17 例患者患有先天性遺傳代謝疾病，其中以Alpers 綜合征為代表的線粒體疾病12 例，表現(xiàn)為難治性線粒體癲癇；線粒體-色氨酸-tRNA 合成酶缺乏癥1例，其他遺傳性疾病4 例。

2.4 用藥情況

41 例病例中VPA 給藥方式均為口服給藥，給藥劑量在10 ～50 mg/（kg·d），符合癲癇治療推薦劑量。VPA 單獨(dú)用藥21 例，占51.22%；合并用藥20例，占48.78%，其中與肝酶誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用12 例，合并其他抗癲癇藥物5 例，合并其他藥物3 例。具體合并用藥種類與例數(shù)見表1。

表1 肝毒性患者合并用藥情況
Tab 1 Other anticonvulsants combined with valproate acid

聯(lián)合用藥例數(shù) 百分比/%丙戊酸＋肝酶誘導(dǎo)劑妥英鈉、托吡酯）（卡馬西平、苯巴比妥、苯1260.00丙戊酸＋其他抗癲癇藥（拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、氯氮平、勞拉西泮）525.00丙戊酸＋其他藥物（對乙酰氨基酚、磷霉素等） 315.00

2.5 VPA 用藥與發(fā)生肝毒性的時間分布

41 例患者中除少數(shù)肝毒性發(fā)生在VPA 用藥數(shù)天后（1 例在用藥后4 d，2 例在用藥后10 d），其余均發(fā)生肝毒性在用藥2 周后，以用藥1 ～3 個月后發(fā)生肝毒性最為常見，共21 例（占51.22%）。VPA 用藥與發(fā)生肝毒性時間間隔超過12 個月有2例，最長為用藥3年后發(fā)生肝毒性。41 例丙戊酸用藥致肝毒性的發(fā)生時間分布詳見表2。

表2 丙戊酸致肝毒性的發(fā)生時間
Tab 2 Medication time for valproate hepatotoxicity

發(fā)生時間/月例數(shù)百分比/%0 ～1 921.95 1 ～32151.22 3 ～6 512.20 6 ～12 4 9.75＞12 2 4.88

2.6 臨床表現(xiàn)

按照VPA 致肝毒性發(fā)生時間推移，患者臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)不同程度的差異，37 例患者發(fā)生肝毒性初期癥狀主要為嗜睡、乏力、厭食、惡心、嘔吐。57%的患者可進(jìn)展至全身癥狀為發(fā)熱，出血或黃疸。1 例患者進(jìn)展為慢性肝毒性，表現(xiàn)為肝硬化失代償、腹水。VPA 肝毒性的組織學(xué)表現(xiàn)包括微囊性脂肪變性、大囊性脂肪變性、肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積性。生化學(xué)主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。納入研究的41 例患者的主要臨床癥狀表現(xiàn)見表3。

表3 丙戊酸致肝毒性患者臨床表現(xiàn)
Tab 3 Clinical manifestation of valproate hepatotoxicity in patients

病期癥狀例數(shù)初期乏力、厭食、惡心、嘔吐 37水腫 5癲癇發(fā)作形式改變 5進(jìn)展期黃疸 16發(fā)熱10出血 9腹水 1癥末期昏迷 2

2.7 轉(zhuǎn)歸與結(jié)局

按照藥物性肝損傷嚴(yán)重程度分級，41 例患者輕度肝損傷10 例，其中6 例做單純減量或停藥處理，4 例停藥加保肝治療后肝功能均恢復(fù)正常；中度肝損傷2 例，經(jīng)停藥和保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)；重度肝損傷6 例，經(jīng)停藥和對癥處理后5 例肝功能好轉(zhuǎn)，1 例患者因繼發(fā)其他疾病死亡；急性肝衰竭8 例，其中1 例伴肝性腦病，7 例患者經(jīng)停藥、保肝及支持治療后好轉(zhuǎn)，1 例患者因肺部感染死亡；致命性肝毒性15 例，其中5 例患者經(jīng)肝移植后存活，其余10 例患者死亡。

所有患者在發(fā)生肝毒性后均做減量停藥、換用其他抗癲癇藥物（如左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯巴比妥等）并給予保肝治療、支持治療，部分患者輔助抗感染、抗過敏治療。有8 例患者通過靜脈注射肉堿解救丙戊酸肝毒性，最終5 例治療有效，肝功能得以恢復(fù)。應(yīng)用的保肝藥物包括

N

-乙酰半胱氨酸、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、肌苷、維生素C、維生素B等。

3 討論

3.1 丙戊酸與肝毒性

肝毒性是VPA 納入黑框警告的一類不良反應(yīng)。根據(jù)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，按照引起致命性肝損害的例數(shù)對藥物進(jìn)行排名，VPA 居于第三位。目前研究認(rèn)為，VPA 的肝毒性是由VPA 對線粒體

β

-氧化途徑的抑制作用或由VPA誘導(dǎo)的代謝作用介導(dǎo)的，肝臟表現(xiàn)為脂肪變性和脂肪性肝炎。嚴(yán)重的肝毒性與VPA 劑量和血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的相關(guān)性較弱，而與VPA 代謝作用介導(dǎo)的毒性代謝物4-ene-VPA 有關(guān)。此外，涉及線粒體脂肪酸氧化或電子傳輸鏈的遺傳和先天性代謝缺陷也可能會導(dǎo)致VPA 肝毒性。前瞻性研究表明，在長期VPA 治療期間，有5%～10%的患者會出現(xiàn)肝酶升高，但是這些異常通常是無癥狀的，繼續(xù)使用藥物肝酶水平可以恢復(fù)正常。除了簡單的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，VPA可發(fā)生三種臨床上可區(qū)分的肝毒性形式，包括高氨血癥、急性肝細(xì)胞損傷伴黃疸以及罕見的Reye綜合征。

3.2 相關(guān)因素分析

3.2.1 性別、年齡與VPA 致肝毒性的相關(guān)性 文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，VPA 致肝毒性的發(fā)生率與患者性別無明顯相關(guān)，而受年齡影響明顯。本研究納入的41 例病例中，以兒童患者常見，共計28 例次（占68.29%），這與癲癇的流行病學(xué)高發(fā)人群的特征相符；且在28 例兒童肝毒性患者中，2 歲以下患兒達(dá)17 例，隨著年齡的增長，VPA 致肝毒性的發(fā)生率下降，提示兒童患者尤其是嬰幼兒在使用VPA 進(jìn)行抗癲癇治療時更易發(fā)生肝毒性。嬰幼兒肝臟未發(fā)育完全，產(chǎn)生VPA 肝毒性代謝物4-ene-VPA 的CYP450 酶活性在幼兒中最高，之后隨著年齡的增長而下降，因此嬰幼兒在使用VPA 時應(yīng)密切關(guān)注其肝功能指標(biāo)，從最大程度上降低藥物致肝毒性的發(fā)生風(fēng)險。

3.2.2 合并用藥與VPA 致肝毒性的相關(guān)性 本研究結(jié)果顯示超半數(shù)以上肝毒性病例均存在VPA 聯(lián)合使用其他藥物的情況，主要為肝酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥物。多種抗癲癇藥物合用是癲癇治療的常見方式，文獻(xiàn)報道VPA 與其他酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥物合用時，肝毒性發(fā)生率較單用時顯著增加。苯巴比妥、苯妥英和卡馬西平可誘導(dǎo)CYP450 酶的活性升高，是常見的與VPA 聯(lián)合應(yīng)用的抗癲癇藥物。VPA 肝毒性代謝物4-ene-VPA 主要由CYP450 代謝產(chǎn)生，當(dāng)VPA 與上述抗癲癇藥物合用時CYP450 酶的活性升高，VPA 代謝加強(qiáng)，4-ene-VPA 產(chǎn)生的量增加，從而增加了VPA 致肝毒性的風(fēng)險。因此，癲癇患者聯(lián)合應(yīng)用肝酶誘導(dǎo)劑及其他影響肝酶活性的藥物時需引起警惕，及時監(jiān)測患者的肝功能狀況。

3.2.3 遺傳代謝疾病與VPA 致肝毒性的相關(guān)性

本研究納入的41 例患者中，有17 例患者患有

POLG

基因突變的線粒體疾病。線粒體疾病是由線粒體DNA（mtDNA）和核DNA（nDNA）突變引起的遺傳代謝疾病。Alpers 綜合征是兒童中最常見的與POLG 相關(guān)的線粒體疾病表型，其臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)變性、難治性癲癇發(fā)作、運(yùn)動障礙、神經(jīng)病變和肝功能衰竭。常見發(fā)病年齡2 ～4 歲，第二高峰發(fā)作年齡在17 ～24歲。值得注意的是Alpers 綜合征本身也可導(dǎo)致肝功能衰竭，臨床需區(qū)分肝功能異常是Alpers綜合征的一個臨床特征還是由VPA 引起的肝毒性。Schwabe 等對患Alpers 綜合征使用和未使用VPA 的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用VPA的患者很快出現(xiàn)肝功能衰竭，并且迅速進(jìn)展至死亡；未使用VPA 的患者死于癲癇持續(xù)狀態(tài)；但是兩者尸檢均顯示肝臟結(jié)節(jié)改變。上述結(jié)果表明肝衰竭是Alpers 綜合征的顯著臨床特征之一，VPA的使用可加速肝衰竭的進(jìn)程。因此在選擇抗癲癇藥物治療前要明確患者是否患有遺傳代謝性疾病，避免VPA 用于Alpers 綜合征患者進(jìn)行抗癲癇治療。

3.2.4 肝毒性發(fā)生時間、癥狀及轉(zhuǎn)歸 VPA 治療時間與發(fā)生肝毒性有明顯的相關(guān)性。本研究中，73.17%的患者在用藥后3 個月內(nèi)發(fā)生肝毒性，此后，隨著用藥時間的延長，肝毒性發(fā)生率反而降低，提示VPA 用藥3 個月內(nèi)是其發(fā)生肝毒性的關(guān)鍵期，抗癲癇治療是一個長期過程，初次使用VPA 時要密切關(guān)注患者前3 個月的肝功能。VPA 的肝毒性的嚴(yán)重程度從無癥狀的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高到嚴(yán)重的肝損傷，并伴有進(jìn)行性黃疸，肝合成功能障礙，昏迷和死亡。對于VPA 致肝毒性的首要處理原則是立即停用藥物，其次是對已存在肝損傷或者肝衰竭的患者進(jìn)行對癥支持治療。對肝衰竭的重癥患者的治療包括對癥支持治療、清除毒性藥物、防治并發(fā)癥及必要時進(jìn)行肝移植。常用保肝藥物包括促進(jìn)代謝類藥物維生素B、維生素C 和肌苷，解毒類藥物還原性谷胱甘肽，抗炎類藥物甘草酸二銨等。

目前，尚未有明確的推薦VPA 肝毒性治療中需要補(bǔ)充肉堿，但大量的臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，早期行肉堿（靜脈給藥）治療可提高急性VPA 肝毒性的存活率。

L

-肉堿能阻止肝脂肪沉積和保護(hù)線粒體功能，對VPA 肝毒性有較好防治作用。急性VPA 中毒后，給予肉堿可增加

β

-氧化，降低

ω

-氧化，增強(qiáng)藥物的排泄，降低尿液中的毒性代謝物水平。肉堿治療安全性良好，通常推薦在嚴(yán)重VPA 中毒時盡早給予肉堿治療。盡管肉堿在肝保護(hù)方面的臨床益處或從無意識中恢復(fù)的臨床效果尚未明確，但高風(fēng)險患者尤其是兒童VPA 治療期間仍提倡預(yù)防性補(bǔ)充肉堿。

4 小結(jié)

VPA 目前仍是臨床抗癲癇使用頻率較高的藥物，使用中要關(guān)注其不良反應(yīng)，尤其是肝毒性。本研究發(fā)現(xiàn)，VPA 致肝毒性與患者原患疾病、年齡、聯(lián)合用藥情況等相關(guān)。伴遺傳代謝障礙的難治性癲癇、嬰幼兒患者及聯(lián)合用藥情況下應(yīng)用VPA 治療時，肝毒性發(fā)生的風(fēng)險升高；此外，VPA 致肝毒性通常發(fā)生在用藥3 個月內(nèi)。本研究中給藥劑量數(shù)據(jù)不足且缺乏對照，因此未對VPA劑量與肝毒性的關(guān)系進(jìn)行分析。納入病例中VPA給藥劑量與肝毒性嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)。鑒于上述研究結(jié)果，建議臨床在應(yīng)用VPA 時應(yīng)關(guān)注：①對于2 歲以下并伴有嚴(yán)重中樞性疾病的嬰幼兒，應(yīng)謹(jǐn)慎或避免使用，盡量改用其他抗癲癇藥物；② 密切監(jiān)測用藥3 個月內(nèi)患者的肝臟生化指標(biāo)，在肝酶異常的早期，及時停藥；③ 避免與其他肝酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥物（苯巴比妥、卡馬西平等）聯(lián)合應(yīng)用；④ 嚴(yán)密監(jiān)測藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、水腫、黃疸或突然的癲癇發(fā)作加重，尤其是發(fā)熱性疾病后出現(xiàn)肝毒性臨床癥狀者應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行保肝及支持治療。此外，開展癲癇患兒VPA 相關(guān)突變基因檢測也是避免VPA 肝毒性的有效手段之一。