適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

楊凱璇，周齊，姜英玉，谷鴻秋

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)作為醫(yī)學(xué)研究中效應(yīng)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，為醫(yī)療研究的進(jìn)步做出了巨大貢獻(xiàn)。傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)根據(jù)“研究設(shè)計(jì)-執(zhí)行-分析”三步走的策略進(jìn)行，這種策略直觀且清晰，但缺乏必要的靈活性。與之相反，適應(yīng)性設(shè)計(jì)增加了一個(gè)“審視-調(diào)整”的循環(huán)環(huán)節(jié)，形成“研究設(shè)計(jì)-循環(huán)（執(zhí)行-審視-調(diào)整）-分析”策略，從而改善了研究的靈活性[1]。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)是提高隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)效率的一種手段，試驗(yàn)的參與者和未來(lái)的患者均有可能受益，同時(shí)可降低成本，提高發(fā)現(xiàn)真實(shí)受益干預(yù)措施的可能性[2]。本文將重點(diǎn)從歷史淵源、基本概念、設(shè)計(jì)類(lèi)型、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、案例解讀、統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告規(guī)范等方面對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 歷史淵源

1952年，美國(guó)數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)家Herbert Robbins首先提出成組序貫設(shè)計(jì)，引入適應(yīng)性設(shè)計(jì)這一思想。20世紀(jì)60年代，眾多統(tǒng)計(jì)學(xué)家將貝葉斯方法多階段設(shè)計(jì)引入適應(yīng)性設(shè)計(jì)中。21世紀(jì)初，人們發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)研究支出的增加并沒(méi)有提高藥物/臨床研究的成功率。因此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年啟動(dòng)了關(guān)鍵路徑計(jì)劃倡議[3]，以探明可能原因并尋求解決方案，希望該倡議能夠提高制藥或臨床研究的效率以及成功的概率。2006年，F(xiàn)DA發(fā)布了一份關(guān)鍵路徑機(jī)會(huì)列表，以期減小生物醫(yī)學(xué)新發(fā)現(xiàn)的快節(jié)奏與這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療的慢節(jié)奏之間的差距。這份機(jī)會(huì)列表包含6個(gè)方面的主題，其中就包括適應(yīng)性設(shè)計(jì)。自此，適應(yīng)性設(shè)計(jì)這一臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法獲得了制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和討論。

為了更好地監(jiān)管、指導(dǎo)適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，不同國(guó)家的監(jiān)管部門(mén)相續(xù)發(fā)布了相關(guān)的指導(dǎo)文件。歐洲藥品管理局于2007年發(fā)布了反思臨床試驗(yàn)中適應(yīng)性設(shè)計(jì)的方法學(xué)問(wèn)題的文件，并于2008年和2009年與歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)共同組織了兩次關(guān)于“驗(yàn)證性試驗(yàn)中的適應(yīng)性設(shè)計(jì)”的研討會(huì)[4]。2010年，F(xiàn)DA起草了關(guān)于藥物和生物制品的適應(yīng)性設(shè)計(jì)監(jiān)管文件，并于2019年正式發(fā)布[5-6]。2016年，F(xiàn)DA還發(fā)表了醫(yī)療器械臨床研究的適應(yīng)性設(shè)計(jì)指南[7]。我國(guó)的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心也于2020年正式發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的征求意見(jiàn)稿[8]。

2 基本概念

關(guān)于適應(yīng)性設(shè)計(jì)的概念，不同的學(xué)者、機(jī)構(gòu)有不同的定義。2005年，杜克大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授周賢忠將適應(yīng)性設(shè)計(jì)定義為一種在試驗(yàn)開(kāi)始后允許試驗(yàn)程序或統(tǒng)計(jì)程序做適應(yīng)性調(diào)整，而不會(huì)破壞試驗(yàn)的有效性和完整性的設(shè)計(jì)[9]。2006年，美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)將適應(yīng)性設(shè)計(jì)定義為在不破壞試驗(yàn)的有效性和完整性的前提下，利用積累的數(shù)據(jù)來(lái)決定如何修改研究各個(gè)方面的研究設(shè)計(jì)[10]。2010年2月，F(xiàn)DA發(fā)布的適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)指南草案中，適應(yīng)性設(shè)計(jì)被定義為一種允許基于對(duì)研究對(duì)象的數(shù)據(jù)分析（通常是期中數(shù)據(jù)），對(duì)研究設(shè)計(jì)和假設(shè)的一個(gè)或多個(gè)特定方面進(jìn)行前瞻性、有計(jì)劃地修改的研究形式[5]。

雖然，不同的學(xué)者、機(jī)構(gòu)對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的具體定義有所差異，不過(guò)其背后的涵義都大同小異。其中，有兩點(diǎn)共同元素值得注意：一是所有的調(diào)整都是計(jì)劃性調(diào)整，需要事先規(guī)定；二是所有的調(diào)整不能破壞試驗(yàn)的有效性和完整性。

3 設(shè)計(jì)類(lèi)型

適應(yīng)性設(shè)計(jì)既適用于探索性臨床試驗(yàn)，也適用于確證性臨床試驗(yàn)。探索性臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)主要是為了確定安全的有效劑量或劑量-反應(yīng)模型，將更大比例的受試者分配到表現(xiàn)良好的治療組，減少表現(xiàn)不佳治療組的參與者數(shù)量。此外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)還可以評(píng)估比非適應(yīng)性設(shè)計(jì)更大的劑量范圍，從而為確證性研究階段選擇更有效的劑量。

在確證性試驗(yàn)中，根據(jù)適應(yīng)性設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)累積數(shù)據(jù)所做的分析，對(duì)正在進(jìn)行試驗(yàn)的未來(lái)實(shí)施步驟做出預(yù)先計(jì)劃性的更改，與此同時(shí)不降低結(jié)論的統(tǒng)計(jì)學(xué)效度。具體包括以下幾種類(lèi)型。

（1）適應(yīng)性隨機(jī)化。適應(yīng)性隨機(jī)化分為協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)和反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)。協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)是根據(jù)試驗(yàn)組中已入組受試者的協(xié)變量和分組信息動(dòng)態(tài)決定下一例受試者的組別，以保證均衡處理組間關(guān)鍵協(xié)變量因素。反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)的基本思想是基于前期受試者的處理結(jié)果，將試驗(yàn)后期受試者分配到效果較好的組別，盡可能地讓受試者受益。適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計(jì)在樣本量相對(duì)較小的試驗(yàn)或短期結(jié)果的試驗(yàn)中有更好的應(yīng)用價(jià)值，但不適用于治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)的大型試驗(yàn)[11]。

（2）樣本量再估計(jì)。樣本量再估計(jì)指預(yù)先設(shè)定利用累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新計(jì)算樣本量，以保證最終的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)，以解決初始樣本量計(jì)算基于歷史參考數(shù)據(jù)或信息不夠充分從而導(dǎo)致的樣本量估算不夠準(zhǔn)確的問(wèn)題。樣本量再估計(jì)可以采用基于總體數(shù)據(jù)的盲法，也可以采用基于變異大小的非盲法。非盲態(tài)下，可知曉干預(yù)效應(yīng)，可以依據(jù)干預(yù)效應(yīng)及變異大小重估樣本量，因此需處理Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤膨脹。在盲態(tài)下，無(wú)法知曉干預(yù)效應(yīng)，只能依據(jù)變異大小重估樣本量，因此對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤沒(méi)有影響。

非盲態(tài)下樣本再估計(jì)的公式為：

其中，N為初始估計(jì)的樣本量，Nnew為重新估計(jì)的樣本量，δ為任一指定常數(shù)，E為預(yù)估的效應(yīng)大小，E’為基于以觀察數(shù)據(jù)的效應(yīng)大小，、、分別表示試驗(yàn)組處理效應(yīng)大小、對(duì)照組處理效應(yīng)大小及兩組共同的標(biāo)準(zhǔn)差[12]。

盲態(tài)下樣本再估計(jì)的公式為公式為：

其中，N為初始估計(jì)的樣本量，Nnew為重新估計(jì)的樣本量，為預(yù)期的處理效應(yīng)總體方差，為試驗(yàn)進(jìn)行中累計(jì)的效應(yīng)的總體方差[12]。方差的估計(jì)可采用EM算法把已觀察的n個(gè)受試者的處理組別視為隨機(jī)缺失，E步驟計(jì)算第i個(gè)受試者在給定的主要療效指標(biāo)觀察值的情況下，被分到試驗(yàn)組的概率。M步驟依據(jù)E步驟的條件概率更新試驗(yàn)組別，進(jìn)一步計(jì)算各組均數(shù)、總體方差的極大似然估計(jì)。不斷迭代直到各組均數(shù)，總體方差收斂。

更多關(guān)于本量再估計(jì)的方法，策略及注意事項(xiàng)，請(qǐng)見(jiàn)Wang[13]、Lai[14]等學(xué)者的闡述。

（3）適應(yīng)性成組序貫。適應(yīng)性成組序貫是最常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，指方案中預(yù)先計(jì)劃在試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行一次或多次期中分析，依據(jù)每一次期中分析的結(jié)果做出后續(xù)試驗(yàn)的決策?？稍谄谥蟹治鰰r(shí)根據(jù)事先設(shè)定的規(guī)則因有效、無(wú)效、安全性而提前終止，提高了效率并且更符合倫理[15-16]。

（4）劣效組舍棄/優(yōu)效組加入。劣效組舍棄/優(yōu)效組加入是一種多階段設(shè)計(jì)，可根據(jù)上一階段結(jié)果決策舍棄劣效組/修改治療組/增加治療組，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有重要作用，為后期試驗(yàn)找到合適的劑量和給藥頻率。

（5）適應(yīng)性劑量反應(yīng)。適應(yīng)性劑量反應(yīng)通常用于早期臨床開(kāi)發(fā)，以確定最大耐受劑量。傳統(tǒng)試驗(yàn)常用的“3+3”設(shè)計(jì)，患者需要經(jīng)歷多個(gè)治療周期且可能在多個(gè)周期中經(jīng)歷毒性事件[16]。近年來(lái)，研究者們提出了新的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法用于早期識(shí)別最大耐受劑量，以加速劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)。適應(yīng)性劑量反應(yīng)一般使用連續(xù)重估法結(jié)合貝葉斯方法，根據(jù)從試驗(yàn)中收集的累積數(shù)據(jù)，持續(xù)評(píng)估劑量-反應(yīng)關(guān)系。然后將下一個(gè)進(jìn)入試驗(yàn)的患者分配到潛在的最大耐受劑量組[17-19]。

（6）生物標(biāo)志物適應(yīng)性設(shè)計(jì)。生物標(biāo)志物適應(yīng)性設(shè)計(jì)通常用于探索性研究，指結(jié)合適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的生物標(biāo)志物試驗(yàn)[19]?？捎糜谧R(shí)別對(duì)試驗(yàn)治療作出反應(yīng)的患者群體，識(shí)別疾病的自然病程，早期檢測(cè)疾病及輔助開(kāi)發(fā)個(gè)體化藥物。

（7）適應(yīng)性治療轉(zhuǎn)換。適應(yīng)性治療轉(zhuǎn)換指允許研究者在有證據(jù)表明初始治療缺乏療效，疾病進(jìn)展或安全問(wèn)題的情況下，將患者的治療從初始分配轉(zhuǎn)換為替代治療。出于倫理考慮，適應(yīng)性治療轉(zhuǎn)換在腫瘤臨床試驗(yàn)中較常見(jiàn)[20]。

（8）適應(yīng)性假設(shè)檢驗(yàn)。適應(yīng)性假設(shè)檢驗(yàn)指根據(jù)中期分析結(jié)果修改假設(shè)，但基于累積數(shù)據(jù)修改正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的假設(shè)會(huì)對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率產(chǎn)生影響。包括由單一假設(shè)到復(fù)合假設(shè)/多個(gè)假設(shè)，原假設(shè)與備擇假設(shè)預(yù)先計(jì)劃的切換以及主要研究終點(diǎn)和次要終點(diǎn)之間預(yù)先計(jì)劃的切換。

（9）無(wú)縫銜接（Ⅰ/Ⅱ或Ⅱ/Ⅲ）。無(wú)縫銜接指將兩期試驗(yàn)（Ⅰ期/Ⅱ期或Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)）無(wú)縫連接，在前期試驗(yàn)結(jié)束時(shí)做劑量選擇，并將所選劑量用于后期試驗(yàn)。相比常規(guī)獨(dú)立的探索性和確證性研究，適應(yīng)性無(wú)縫劑量選擇可縮短試驗(yàn)間隔、減少總樣本量、提高試驗(yàn)效率[21]。

（10）多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)。聯(lián)合采用上述多種適應(yīng)性調(diào)整方法即為多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)。

4 適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特點(diǎn)

適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有預(yù)先設(shè)定和基于累積數(shù)據(jù)的自我學(xué)習(xí)的特點(diǎn)。其優(yōu)點(diǎn)包括①具有靈活性：適應(yīng)性設(shè)計(jì)使研究者可以在試驗(yàn)進(jìn)行中糾正錯(cuò)誤的假設(shè)，盡早選擇最有希望的選項(xiàng)，并可更早地對(duì)意外情況（積極或消極）作出反應(yīng)；②可提高試驗(yàn)成功的可能性；③縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，節(jié)約成本；④更符合倫理[11，21-22]。

盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以對(duì)試驗(yàn)不同階段進(jìn)行方法學(xué)調(diào)整，提高試驗(yàn)效率，但適應(yīng)性設(shè)計(jì)較傳統(tǒng)試驗(yàn)更為復(fù)雜，易引入偏倚，增加Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率，因此在設(shè)計(jì)、操作、分析時(shí)須更為嚴(yán)謹(jǐn)[23]。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)由于其靈活性，能夠節(jié)約研發(fā)成本和時(shí)間，在一些情況下也更加符合倫理的要求，因此在藥物臨床試驗(yàn)中，對(duì)其研究和應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但在使用這一設(shè)計(jì)時(shí)還需注意：①考慮計(jì)劃開(kāi)展的試驗(yàn)的適用性，不應(yīng)濫用、誤用適應(yīng)性設(shè)計(jì)；②方案中提前明確所有可能進(jìn)行的適應(yīng)性調(diào)整；③試驗(yàn)總體Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率能否得到控制，能否確保試驗(yàn)結(jié)果的可信度、可解釋性和說(shuō)服力；④控制試驗(yàn)操作可能帶來(lái)的偏倚；⑤需要正確的統(tǒng)計(jì)推斷，以保證不同階段間的一致性；⑥保持試驗(yàn)的完整性，要按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃對(duì)方案進(jìn)行調(diào)整并保持期中分析結(jié)果的盲態(tài)[4]。在研究規(guī)劃階段進(jìn)行模擬試驗(yàn)，作出適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性決策，以及適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)規(guī)劃是適應(yīng)性臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵[21]。

5 案例解讀

5.1 協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)化 一項(xiàng)研究神經(jīng)保護(hù)劑治療急性缺血性卒中的臨床試驗(yàn)應(yīng)用了協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)化的方法。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究涉及8個(gè)國(guó)家，48家醫(yī)院，共納入發(fā)病12 h內(nèi)的大動(dòng)脈閉塞急性缺血性卒中患者1105例，采用動(dòng)態(tài)、分層、最小隨機(jī)化的方法將患者1∶1隨機(jī)分配到靜脈注射神經(jīng)保護(hù)劑組與安慰劑組（生理鹽水）。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組受試者90 d時(shí)預(yù)后良好（mRS 0～2分）及死亡等結(jié)局并無(wú)顯著差異[24]。

該研究先將受試者按照溶栓和取栓的治療方式進(jìn)行分層，每層再根據(jù)性別、年齡、基線NIHSS等特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)最小隨機(jī)化，有效地保證了組間協(xié)變量的均衡。需要注意的是，最小化隨機(jī)化不是完全隨機(jī)化，因此在進(jìn)行后續(xù)分析時(shí)，應(yīng)校正參與最小隨機(jī)化的協(xié)變量。

5.2 反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)化 一項(xiàng)為期18個(gè)月的、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估lecanemab治療早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性[25]。研究采用了反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)化的設(shè)計(jì)，分為1個(gè)安慰劑對(duì)照組和5個(gè)lecanemab不同劑量的試驗(yàn)組。前期196名受試者采用固定隨機(jī)化進(jìn)行分組后（安慰劑組56例；每個(gè)lecanemab劑量組28例），實(shí)施反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)化，每增加50名受試者進(jìn)行盲態(tài)期中分析，更新劑量組分配概率，從而將更多的受試者分配到效果更好的劑量組中。最終共有854名隨機(jī)受試者接受了治療（lecanemab組609例、安慰劑組245例），通過(guò)貝葉斯方法對(duì)1年后阿爾茨海默病綜合評(píng)分（Alzheimer’s disease composite score，ADCOMS）、阿爾茨海默病認(rèn)知評(píng)估量表（Alzheimer disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）、腦脊液核心生物標(biāo)志物的變化以及總海馬體積等結(jié)局進(jìn)行分析。研究最終確定lecanemab的90%有效劑量為每?jī)芍?0 mg/kg。

另一項(xiàng)關(guān)于左卡尼汀輔助治療感染性休克的臨床試驗(yàn)采用前瞻性、隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，同樣使用了反應(yīng)變量適應(yīng)性隨機(jī)化[26]。研究將18歲或以上的感染性休克和中度器官功能障礙患者分配到安慰劑對(duì)照組和低、中、高3個(gè)不同劑量的左卡尼汀試驗(yàn)組，對(duì)每組患者的48 h序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分和28 d死亡率進(jìn)行分析。最初40名受試者采用隨機(jī)的方法進(jìn)行分配，隨后入組每12名患者進(jìn)行一次期中分析。每次期中分析后，對(duì)3個(gè)試驗(yàn)療組的相對(duì)分配概率進(jìn)行調(diào)整，使患者SOFA評(píng)分得到最大改善。研究最后發(fā)現(xiàn)即使最有效的高劑量組也沒(méi)有顯著減少48 h內(nèi)的累積器官衰竭。

5.3 盲態(tài)下樣本量再估計(jì) 一項(xiàng)研究替格瑞洛與阿司匹林治療TIA預(yù)后的臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的設(shè)計(jì)[27-28]。研究在33個(gè)國(guó)家674個(gè)中心招募缺血性卒中或TIA患者，并將研究對(duì)象1∶1隨機(jī)分配到替格瑞洛治療組與阿司匹林治療組，分別接受為期90 d的藥物治療。研究設(shè)計(jì)階段，根據(jù)已有的研究資料假設(shè)結(jié)局發(fā)生率為10%，替格瑞洛的HR為0.8，據(jù)此估計(jì)樣本量約為9600。盲態(tài)下的期中分析發(fā)現(xiàn)主要結(jié)局發(fā)生率約為6.4%，低于預(yù)期值，因此對(duì)樣本量進(jìn)行重新估計(jì)，將樣本量調(diào)整為13 600。研究最后并未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在改善90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡方面優(yōu)于阿司匹林。

該研究團(tuán)隊(duì)又對(duì)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與單獨(dú)使用阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA的療效進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，研究同樣采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究設(shè)計(jì)[28]。受試者為非心源性輕、中度卒中患者及未接受溶栓/取栓治療的TIA患者，受試者1∶1隨機(jī)分配到聯(lián)合治療組與單抗組，聯(lián)合治療組患者同時(shí)服用替格瑞洛與阿司匹林，單抗組患者服用阿司匹林與安慰劑。研究開(kāi)始根據(jù)雙抗組HR為0.8，檢驗(yàn)功效0.85的假設(shè)，預(yù)估試驗(yàn)至少需要770個(gè)受試者出現(xiàn)結(jié)局事件，樣本量約為13 000。根據(jù)2019年5月新的臨床數(shù)據(jù)，研究者對(duì)樣本量進(jìn)行了重新估計(jì)，將HR值調(diào)整為0.77，檢驗(yàn)功效調(diào)整為0.9，計(jì)算大概需要647個(gè)受試者出現(xiàn)結(jié)局事件。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在30 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)低于單抗組，但2組的殘疾發(fā)生率無(wú)顯著差異，替格瑞洛更易導(dǎo)致嚴(yán)重出血。

6 統(tǒng)計(jì)分析與工具

對(duì)于傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，通常報(bào)告估計(jì)的治療效應(yīng)值及其95%CI和P值。適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析涉及不同試驗(yàn)階段的數(shù)據(jù)，可以使用逆正態(tài)方法、P值組合測(cè)試或條件誤差函數(shù)等方法進(jìn)行分析[29]。

目前，一些軟件應(yīng)用程序已經(jīng)可以滿(mǎn)足成組序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)和適應(yīng)性設(shè)計(jì)的計(jì)算需要，如適應(yīng)性設(shè)計(jì)的專(zhuān)用軟件EAST、ADDPLAN應(yīng)用程序；一些常用的通用統(tǒng)計(jì)軟件，如R軟件的軟件包（gsDesign、GroupSeq、adaptTest、asd）；SAS軟件中的成組序貫設(shè)計(jì)（PROC SEQDESIGN）和分析（PROC SEQTEST）過(guò)程等[30]。

7 適應(yīng)性設(shè)計(jì)報(bào)告規(guī)范

2020年，適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)拓展組（Adaptive Designs Consolidated Standards of Reporting Trials Extension，ACE）通過(guò)德?tīng)柗品ㄖ贫úl(fā)布了適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)聲明（拓展），以提高適應(yīng)性隨機(jī)試驗(yàn)的透明度并規(guī)范其報(bào)告，提高試驗(yàn)結(jié)果的可解釋性以及方法、結(jié)果和推斷的可重復(fù)性。該聲明包括適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)報(bào)告和摘要的標(biāo)準(zhǔn)以及示例。ACE檢查表包括7個(gè)新條目、9個(gè)修改條目、6個(gè)未更改條目（表1）[31]。

表1 適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)新增及修改條目