奧卡西平和丙戊酸鈉與碳酸鋰治療女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的療效及對內分泌功能的影響

杜育如，黃燕，鄭秒玲，陳澤元，張理強，黃志敏

（湛江市第三人民醫(yī)院精神二科，廣東 湛江 524000）

在雙相情感障礙（bipolar affective disorder，BAD）中，興奮激越和抑郁抑制交替進行，在一段時間里，患者會處于興奮狀態(tài)，甚至激越，在另外一段時間里，患者又表現(xiàn)為沉默抑郁，無任何動力[1]。情感狀態(tài)在消極（抑郁）和積極（躁狂）兩極間周期性波動。雙相情感障礙的發(fā)病率高達2%，雙相情感障礙患者自殺風險是普通人的100倍[2]。其與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸活動異常有關，其病理生理作用尚不明確。HPA軸是參與應激反應的主要生物系統(tǒng)之一，其主要副產(chǎn)物皮質醇在對環(huán)境刺激的反應中對認知和情感過程產(chǎn)生基本的內穩(wěn)態(tài)和適應穩(wěn)態(tài)效應，最終在機體中塑造中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）結構。最近的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙與皮質醇水平的顯著增加有關[3]；此外，有研究表明，HPA軸失調可能是雙相情感障礙發(fā)病機制和病理生理的關鍵因素：HPA軸功能與雙相情感障礙癥狀的嚴重程度有關[4]；靶向HPA軸的藥物可改善雙相情感障礙癥狀[5]?；诖耍狙芯恐荚谔骄繆W卡西平和丙戊酸鈉與碳酸鋰治療女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的療效及對內分泌功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2020年3—9月于本院就診的150例女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字法分為奧卡西平組、丙戊酸鈉組、碳酸鋰組，每組50例。奧卡西平組年齡27～68歲，平均（52.35±10.25）歲；身高151～170 cm，平均（160.58±8.25）cm；體質量42～80 kg，平均（56.38±10.24）kg。丙戊酸鈉組年齡29～68歲，平均（54.29±12.38）歲；身高151～168 cm，平均（158.76±10.28）cm；體質量43～59 kg，平均（56.38±10.24）kg。碳酸鋰組年齡17～70歲，平均（54.48±12.35）歲；身高148～170 cm，平均（161.28±10.09）cm；體質量42～81 kg，平均（54.49±12.28）kg。3組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10中雙相情感障礙躁狂發(fā)作的診斷標準；年齡18～60歲；貝克拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsdn mania rating scale，BRMS）總分≥22分；患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：嚴重軀體疾病者；精神活性物質濫用者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究藥物過敏者。

1.3 方法奧卡西平組給予奧卡西平（湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20040191）治療，起始量為每天0.3 g，最高劑量為每天2.1 g。丙戊酸鈉組予丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991395）治療，起始劑量為每天0.5 g，最高劑量為每天2 g。碳酸鋰組給予碳酸鋰（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H43020372）治療，起始劑量為每天0.5 g，最高劑量為每天1.75 g。

1.4 觀察指標①采用BRMS評估3組治療前及治療1、3、6、12個月的臨床療效。共13項，每項分值0～4分。0～5分為無明顯躁狂癥狀；6～10分為肯定躁狂癥狀；＞22分為嚴重躁狂癥狀。②采用副反應（treatment emergent symptom scale，TESS）量表評估3組不良反應發(fā)生情況，包含中毒性意識模糊、感情抑郁、興奮或激越、嗜睡、血象異常、靜坐不能等34個不良反應，每個不良反應分5級，即0級為無；1級為可以或極輕；2級為輕度；3級為中度；4級為重度。2～4級表明患者存在不良反應。③分別于治療1、3、6、12個月采用電化學發(fā)光免疫測定法檢測3組游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、促 甲 狀 腺 素（thyrotropin，TSH）、睪酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）水平。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，多組比較采用F檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組BRMS評分比較治療1個月，3組BRMS量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義；治療3、6、12個月，3組BRMS量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），奧卡西平組BRMS量表評分明顯低于丙戊酸鈉組與碳酸鋰組（P＜0.05），丙戊酸鈉組與碳酸鋰組BRMS量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 3組BRMS評分比較（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

表1 3組BRMS評分比較（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

注：與奧卡西平組比較，aP＜0.05

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組F值P值例數(shù)50 50 50 1個月25.38±5.52 27.38±6.61a 26.68±5.58a 0.568 0.875 3個月18.76±4.88 22.76±5.38a 23.36±4.47a 4.089 0.039 6個月13.96±4.38 18.83±5.17a 17.86±8.96a 5.785 0.027 12個月11.96±4.38 15.83±5.17a 14.86±8.96a 6.744 0.014

2.2 3 組不良反應發(fā)生率比較治療1、3、6、12個月，3組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 3組不良反應發(fā)生率比較[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups[n(%)]

2.3 3 組甲狀腺功能比較治療1、3、6、12個月，奧卡西平組與丙戊酸鈉組FT3、FT4、TSH水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義；治療3、6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療1個月，TSH水平高于治療1個月，（P＜0.05）；治療6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療3個月，TSH水平高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療6個月，TSH水平高于治療6個月（P＜0.05）。見表3。

表3 3組甲狀腺功能比較（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

表3 3組甲狀腺功能比較（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

注：FT3，游離甲狀腺素；FT4，血清游離甲狀腺素；TSH，促甲狀腺素。與本組治療1個月比較，aP＜0.05；與本組治療3個月比較，bP＜0.05；與本組治療6個月比較，cP＜0.05

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組時間治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月例數(shù)50 50 50 FT3（mg/L）4.67±0.70 4.65±0.69 4.53±0.72 4.49±0.87 4.68±0.72 4.74±0.56 4.54±0.52 4.69±0.81 4.70±0.66 3.82±0.57a 2.41±1.02ab 2.27±0.73abc FT4（μmol/L）16.86±0.49 15.83±0.31 16.97±0.46 16.47±0.41 16.12±0.20 16.26±0.42 16.18±0.31 16.80±0.29 15.30±0.57 13.82±0.21a 10.98±0.33ab 10.21±0.49abc TSH（μmol/L）2.74±0.16 2.95±0.45 2.91±0.59 2.26±0.64 2.78±0.43 2.80±0.62 2.66±0.36 2.68±0.66 2.05±0.52 2.74±0.43a 2.88±0.53ab 2.99±0.11abc

2.4 3 組性激素比較治療1、3、6、12個月，3組PRL與E2水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義；奧卡西平組、碳酸鋰組的T水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義。治療3、6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療1個月（P＜0.05）；治療6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療6個月（P＜0.05）。見表4。

表4 3組性激素比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

表4 3組性激素比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

注：T，睪酮；E2，雌二醇；PRL，催乳素。與本組治療1個月比較，aP＜0.05；與本組治療3個月比較，bP＜0.05；與本組治療6個月比較，cP＜0.05。

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組時間治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月例數(shù)50 50 50 T（μmol/L）1.89±0.29 1.79±0.18 1.64±0.21 1.65±0.12 1.61±0.22 3.91±0.27a 5.87±0.61ab 7.91±0.15abc 1.56±0.18 1.52±0.17 1.44±0.37 1.47±0.10 E2（mg/L）40.76±8.81 38.79±8.78 39.64±8.84 38.50±9.04 41.07±9.11 40.71±8.78 39.87±8.86 39.91±8.68 40.82±8.97 40.90±8.88 39.71±8.72 39.10±9.01 PRL（μmol/L）23.59±5.81 24.76±5.89 24.81±5.96 24.30±5.73 22.92±5.95 24.36±5.82 24.91±5.99 24.55±6.02 23.44±5.93 24.03±5.83 24.43±5.67 25.20±5.82

3 討論

雙相情感障礙是一類既有躁狂發(fā)作或輕躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作的精神障礙?；颊邥霈F(xiàn)至少一次輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作。雙相情感障礙終身患病率約為2.4%，且女性患病率明顯高于男性。雙相情感障礙復發(fā)率較高并顯著高于單相抑郁障礙，嚴重影響患者日常生活和社會功能。雙相情感障礙是精神科臨床的治療難點和重點，其臨床表現(xiàn)多樣，治療難度大，需根據(jù)患者病情提供個體化的治療方案，加上該病具有反復發(fā)作的特點，藥物治療不系統(tǒng)，病情易波動，反復發(fā)作。5%的患者會出現(xiàn)自殺現(xiàn)象，心血管疾病導致的病死率也隨之升高，因此，雙相情感障礙患者的預期生存期減少10年或以上[5-7]。雙相情感障礙于12～30歲的育齡女性中達到頂峰，這也增加了懷孕期間和分娩后出現(xiàn)嚴重癥狀的風險。有研究表明，分娩的女性因雙相情感障礙住院率是其他女性的23倍[8]。分娩導致的雙相情感障礙可能是由于激素變化、睡眠模式改變、睡眠剝奪或分娩后的其他變化。分娩后激素的變化可能導致雙相情感障礙，而這些情緒癥狀可能由于月經(jīng)周期而惡化。此外，更年期的激素和其他變化導致45～55歲女性更易抑郁發(fā)作[9-10]。易受激素變化影響的女性通常會產(chǎn)生更嚴重的癥狀、頻繁的復發(fā)和對治療的不良反應。

雙相情感障礙呈反復發(fā)作特點，而患者由于自知力恢復差、藥物不良反應等，反復停藥，導致復發(fā)、復燃，導致疾病逐漸趨于慢性化，導致高致殘率、高病死率，對雙相心境障礙的治療合理的臨床選擇藥物具有重要意義[11-13]。奧卡西平片是一種新型抗癲癇藥，無肝酶誘導作用，生物利用度高（96%），蛋白結合率低（40%），其臨床療效顯著，不良反應少。奧卡西平片除在抗癲癇治療中廣泛應用外，還運用于雙相心境障礙的治療，然而服用奧卡西平通常伴隨血管神經(jīng)性水腫，多器官過敏（可表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、淋巴結病、奧卡西平肝功能檢查異常、嗜酸性細胞增多癥和關節(jié)痛）等不良反應[14]。丙戊酸鈉緩釋片為臨床抗癲癇一線用藥，作用于氨基丁酸轉移酶，導致其代謝減少而提高腦內γ-氨基丁酸的含量，服藥者出現(xiàn)消化不良及腹瀉的現(xiàn)象，還可導致腸道及胃部痙攣。女性服用該藥物易引發(fā)月經(jīng)改變，甚至導致女性月經(jīng)不調，服藥者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀[15]。此外，碳酸鋰已成為臨床廣為認可的心境穩(wěn)定劑，對抑郁和躁狂癥具有較好的預防及治療作用。使用碳酸鋰治療的不良反應包括神經(jīng)系統(tǒng)損害及消化道反應，患者易嗜睡，嚴重時甚至威脅其生命安全，而使用碳酸鋰治療雙相心境障礙時，有效用量與可致中毒量非常相近，因此，該藥物使用的安全性有限，需實時監(jiān)測血鋰濃度[16]。

本研究結果顯示，治療3、6、12個月，3組BRMS量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），奧卡西平組BRMS量表評分明顯低于丙戊酸鈉組與碳酸鋰組（P＜0.05）；治療1、3、6、12個月，奧卡西平組與丙戊酸鈉組FT3、FT4、TSH水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義；治療3、6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療1個月，TSH水平高于治療1個月，（P＜0.05）；治療6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療3個月，TSH水平高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療6個月，TSH水平高于治療6個月（P＜0.05）。治療1、3、6、12個月，3組PRL與E2水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義；奧卡西平組、碳酸鋰組的T水平，組內比較差異無統(tǒng)計學意義。治療3、6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療1個月（P＜0.05）；治療6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療6個月（P＜0.05）。表明奧卡西平長期用藥不影響甲狀腺激素水平與性激素水平，而碳酸鋰會導致甲狀腺激素水平降低，可誘發(fā)甲狀腺功能減退，長期使用療效不佳，丙戊酸鈉易損傷肝功能，減緩雄激素代謝，導致高雄激素血癥，誘發(fā)多囊卵巢綜合征，但因本研究樣本量有限，本研究結果可能存在偏移，重復性的驗證結果的準確性。

綜上所述，奧卡西平、丙戊酸鈉與碳酸鋰藥物的不良反應相當，奧卡西平治療雙相情感障礙臨床療效顯著，更適合女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者。