妊娠前與產(chǎn)后初發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特征及預(yù)后的臨床分析

陳子嫣，溫利輝，張華勇

0 引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種機(jī)制未明的全身性自身免疫性疾病。在遺傳、環(huán)境、雌激素等多種危險(xiǎn)因素作用下，機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào)，對(duì)自身抗原的耐受性減弱，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生[1]。SLE主要累及育齡女性，部分患者在發(fā)病時(shí)尚無(wú)妊娠史，部分患者則在產(chǎn)后初次發(fā)病[2]。妊娠被認(rèn)為是一種生理性的免疫耐受過(guò)程。妊娠和分娩過(guò)程中，機(jī)體會(huì)調(diào)節(jié)免疫以適應(yīng)胚胎父系抗原，是否能成功地妊娠和分娩可能反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)[3-4]。初發(fā)時(shí)無(wú)妊娠史SLE患者與成功妊娠分娩后發(fā)病SLE患者相比可能具有不同的臨床特征。妊娠與SLE疾病過(guò)程相互影響，初發(fā)時(shí)的妊娠狀態(tài)會(huì)影響SLE的疾病過(guò)程?；顒?dòng)性SLE患者先兆子癇和不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，妊娠可能誘發(fā)SLE疾病活動(dòng)等；但妊娠前初發(fā)的SLE與成功分娩后初發(fā)的SLE相比，臨床特征是否有差異尚未明確[5-7]。本研究對(duì)比妊娠前和產(chǎn)后初發(fā)SLE患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、用藥情況及生存率，為妊娠前或產(chǎn)后初發(fā)SLE患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析1999年1月至2009年12月500例初發(fā)SLE女性患者臨床資料，所有患者均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。排除有自然或人工流產(chǎn)史者14例，最終入組患者根據(jù)初發(fā)SLE時(shí)的孕產(chǎn)史分為無(wú)妊娠史的妊娠前初發(fā)狼瘡組143例以及成功妊娠并有活產(chǎn)史的產(chǎn)后初發(fā)SLE患者組343例。

1.2研究方法①記錄初次入院時(shí)的癥狀依據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI評(píng)分的定義[8]及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)參考值范圍：白細(xì)胞>4×109/L、紅細(xì)胞>3.5×1012/L、血小板>100×109/L、血紅蛋白>110 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶<50 IU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶<50 IU/L、血清清蛋白>35 g/L、血清肌酐<133 μmol/L、血尿素氮<7.5 mmol/L、腎小球?yàn)V過(guò)率>90 mL/(min·1.73 m2)、紅細(xì)胞沉降率<20?？购丝贵w滴度<1∶40，抗雙鏈脫氧核糖核酸(double-stranded DNA, dsDNA)抗體陰性，抗Sm抗體陰性，抗心磷脂抗體<12 U/mL或陰性，類風(fēng)濕因子<20 IU/mL?？购丝贵w檢測(cè)采用免疫熒光法，抗dsDNA抗體、抗Sm抗體檢測(cè)使用免疫印跡法，均為IgG型，抗心磷脂抗體檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，類風(fēng)濕因子檢測(cè)采用免疫比濁法，正常值依據(jù)各醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)確定。補(bǔ)體C3≥0.8 g/L, C4≥0.2 g/L。②計(jì)算初次入院時(shí)的SLEDAI評(píng)分。③統(tǒng)計(jì)2組患者系統(tǒng)受累情況，各系統(tǒng)受累基于英島狼瘡評(píng)估小組2004年的定義[9]。④計(jì)算SLE國(guó)際臨床協(xié)作組(The Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics, SLICC)/ ACR SLE損傷指數(shù)(SLICC/ACR damage index，SDI)[10]。⑤統(tǒng)計(jì)患者入院后糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用情況。⑥計(jì)算2組患者5年生存率并繪制Kaplan-Meier生存曲線。⑦隨訪至2014年12月31日，統(tǒng)計(jì)兩組患者死亡率及死亡原因。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)有期望頻數(shù)<1時(shí)使用Fisher確切概率法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier 生存曲線并采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE疾病狀態(tài)及系統(tǒng)受累情況比較妊娠前和產(chǎn)后初發(fā)SLE患者發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；初發(fā)至初次入院的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。見(jiàn)表1。

妊娠前初發(fā)SLE患者初次入院時(shí)的中位SLEDAI評(píng)分顯著高于產(chǎn)后初發(fā)SLE患者(P=0.041)。SLEDAI評(píng)分包含的臨床癥狀中，妊娠前初發(fā)SLE患者脫發(fā)的發(fā)生率顯著高于產(chǎn)后初發(fā)組；同時(shí)，該組皮膚黏膜受累率也更高(P=0.009)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示，妊娠前初發(fā)組貧血、補(bǔ)體C4降低的發(fā)生率均顯著高于產(chǎn)后初發(fā)組；此外，妊娠前初發(fā)組的抗Sm抗體陽(yáng)性率明顯較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、系統(tǒng)受累情況及SDI評(píng)分≥1的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1～表4。

表 1 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE基本信息、首次入院時(shí)臨床癥狀及SLEDAI評(píng)分

表 2 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE首次入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[n(%)]

表 3 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE首次入院時(shí)系統(tǒng)受累情況[n(%)]

表 4 同年齡層妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE首次入院時(shí)部分臨床特征比較[n(%)]

2.2同年齡層妊娠前及產(chǎn)后SLE部分臨床特征比較為排除年齡因素影響，本研究進(jìn)一步在年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的年齡段(≥23且≤28歲)對(duì)總體有顯著差異的臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。妊娠前初發(fā)組貧血的發(fā)生率高于產(chǎn)后初發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。見(jiàn)表4。

2.3妊娠前及產(chǎn)后SLE初次治療選擇、5年生存率及死亡原因初次入院的治療選擇上，妊娠前初發(fā)組硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤和霉酚酸酯使用率較高，而環(huán)磷酰胺使用率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者糖皮質(zhì)激素、來(lái)氟米特、雷公藤、沙利度胺使用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。妊娠前初發(fā)組的5年生存率為91.0%，低于產(chǎn)后初發(fā)組(94.2%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲線同樣提示2組患者5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6，圖1。感染、腎功能衰竭及神經(jīng)精神性狼瘡是兩組患者的主要死亡原因，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表 5 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE首次入院時(shí)用藥情況[n(%)]

表 6 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE死亡原因[n(%)]

圖 1 妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE 5年生存曲線圖

3 討 論

本研究中，妊娠前初發(fā)SLE患者的SLEDAI評(píng)分較高，脫發(fā)、皮膚黏膜受累、低補(bǔ)體C4發(fā)生率和抗Sm抗體陽(yáng)性率較高，可能與其發(fā)病年齡較小相關(guān)；排除年齡的混雜因素后，妊娠前初發(fā)SLE患者貧血發(fā)生率仍顯著高于產(chǎn)后初發(fā)SLE。初始治療上，考慮到藥物的生殖毒性，用藥選擇有差異。2組患者五年生存率和死亡原因無(wú)顯著差異。

妊娠是特殊的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。母體免疫系統(tǒng)需要轉(zhuǎn)為相對(duì)抑制的狀態(tài)，以誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)父系及胎兒抗原的免疫耐受。母胎界面局部的免疫微環(huán)境和外周血免疫細(xì)胞均會(huì)發(fā)生變化，在母胎界面，自然殺傷細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能增強(qiáng)而細(xì)胞毒作用減弱、樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量減少、初始CD4+T細(xì)胞傾向于極化為2型輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并分泌抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-4等，自然殺傷T細(xì)胞和髓源抑制性細(xì)胞等也在維持免疫平衡中起到一定作用；在外周血中，孕期母體的循環(huán)T細(xì)胞在體外被激活后，釋放細(xì)胞因子的水平下降。這些改變提示，在孕期，胎盤局部和外周循環(huán)中的免疫細(xì)胞均處于相對(duì)抑制狀態(tài)，以防止母體對(duì)胎兒的免疫排斥[3,5,11-12]。補(bǔ)體系統(tǒng)的平衡對(duì)于正常妊娠也非常重要。妊娠時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)活化增加以抵御可能的病原體感染，而眾多補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子又調(diào)控并限制著補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度活化，以防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[4,11]?？傊?，機(jī)體免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，并具備一定的自我調(diào)控能力是成功妊娠分娩的前提之一。我們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后初發(fā)SLE的患者疾病活動(dòng)性和貧血、皮膚黏膜受累率都較低，抗Sm抗體陽(yáng)性率和低補(bǔ)體C4發(fā)生率也較小，產(chǎn)后初發(fā)SLE疾病活動(dòng)度較低、癥狀較輕妊與娠分娩過(guò)程中母體的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程有無(wú)關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前初發(fā)狼瘡的患者的免疫異常和臨床癥狀更嚴(yán)重，可能與其較低的發(fā)病年齡相關(guān)。以往研究表明，青少年起病的SLE患者相對(duì)于成年起病的SLE患者，皮疹的發(fā)生率更高，抗Sm抗體及補(bǔ)體過(guò)度活化等免疫學(xué)異常也更常見(jiàn)，與本研究結(jié)果相符[13-14]。遺傳因素可能是年輕起病SLE患者部分臨床癥狀和免疫學(xué)異常更常見(jiàn)的原因之一。如SLE患者的補(bǔ)體C4基因存在拷貝數(shù)變異，補(bǔ)體C4基因拷貝數(shù)減少與SLE活動(dòng)性相關(guān)[15]；另有研究表明，參與免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的STAT4基因多態(tài)性在青少年起病SLE患者中更常見(jiàn)，而STAT4基因多態(tài)性可能與皮膚黏膜受累相關(guān)[16]。

排除年齡因素后，妊娠前初發(fā)SLE患者的貧血發(fā)生率仍然較高。研究表明，自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、慢性消耗性貧血、缺鐵性貧血以及促紅細(xì)胞生成素減少所致的腎性貧血均可發(fā)生于SLE患者。AIHA可在SLE診斷成立前數(shù)年發(fā)生，或?yàn)镾LE首發(fā)癥狀。患者體內(nèi)存在紅細(xì)胞抗體，主要為IgG型。SLE患者檢出抗磷脂抗體與貧血發(fā)生顯著相關(guān)。其中，狼瘡抗凝物與貧血的相關(guān)度最高[17]?；颊哓氀潭冗€與IL-6、γ干擾素等炎性標(biāo)志物相關(guān)[18]。IL-6通過(guò)STAT3通路增加體內(nèi)鐵調(diào)素的合成，從而抑制十二指腸對(duì)鐵的吸收，降低血清鐵含量；γ干擾素則通過(guò)增加巨噬細(xì)胞攝鐵，降低血清鐵濃度等機(jī)制導(dǎo)致貧血發(fā)生[19]。妊娠前初發(fā)SLE患者貧血發(fā)生率較高的原因仍未明確，需進(jìn)一步研究。

在初始治療選擇上，妊娠前初發(fā)SLE患者羥氯喹、硫唑嘌呤和霉酚酸酯使用率較高。羥氯喹是無(wú)禁忌癥妊娠期SLE患者的推薦用藥，有助于改善妊娠結(jié)局，預(yù)防SLE復(fù)發(fā)；硫唑嘌呤同樣具有較高的孕期安全性，因此它們?cè)谌焉锴俺醢l(fā)SLE患者初始治療時(shí)選用較多[20]。霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺同是中重度SLE及狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期的推薦藥物；但霉酚酸酯生殖毒性弱于環(huán)磷酰胺，故在妊娠前初發(fā)患者中使用較多[21]。但由于經(jīng)濟(jì)原因，環(huán)磷酰胺仍是妊娠前初發(fā)SLE患者誘導(dǎo)期的主要用藥。

盡管初發(fā)時(shí)疾病活動(dòng)度及初始治療選擇不同，妊娠前和產(chǎn)后初發(fā)SLE患者的預(yù)后無(wú)顯著差異。兩組患者的五年生存率都達(dá)到90%以上，略低于其他研究報(bào)道的>95%，可能是由于本研究?jī)H納入住院患者，癥狀比門診患者相對(duì)較重所致[2]。感染、腎衰竭和神經(jīng)精神性狼瘡是三大主要死亡原因，與以往研究基本一致[22]。

總之，本研究首次對(duì)比了妊娠前及產(chǎn)后初發(fā)SLE患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)妊娠前初發(fā)SLE患者疾病活動(dòng)度及部分臨床癥狀和免疫學(xué)異常發(fā)生率較高，除貧血外，可能與發(fā)病年齡較小相關(guān)。2組患者初始治療有所不同，而預(yù)后并無(wú)顯著差異。本研究仍然存在局限性，如收集到的妊娠中初發(fā)SLE患者及有流產(chǎn)史的SLE患者較少，無(wú)法單獨(dú)分析此部分患者的臨床特征，以及未統(tǒng)計(jì)產(chǎn)后初發(fā)SLE患者發(fā)病距離分娩的時(shí)間、未統(tǒng)計(jì)該部分患者的妊娠結(jié)局等。