阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎合并葡萄膜炎患者的臨床療效及對(duì)NLR、PLR的影響

楊艷迪，施善芬，陳 娜，單愛(ài)琴，何永平

0 引言

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是一種脊柱關(guān)節(jié)病，國(guó)內(nèi)AS患病率約為0.22%，臨床表現(xiàn)常見腰背部疼痛、臀及髖部疼痛[1]。AS也常出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，以眼部多見，如前葡萄膜炎等，典型表現(xiàn)為急性、單側(cè)發(fā)作的眼紅、疼痛伴視力下降，可有畏光和流淚，反復(fù)發(fā)作易導(dǎo)致白內(nèi)障、青光眼等后遺癥，甚至失明，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(Platelet to lymphocyte ratio,PLR)作為全身炎癥標(biāo)志物，得到了廣泛關(guān)注。研究顯示,二者可用于評(píng)估AS病情活動(dòng)性及藥物療效[4-6]。治療AS的傳統(tǒng)藥物包括非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和改善病情的抗風(fēng)濕藥(Disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)，能夠緩解大部分患者疼痛和晨僵的臨床癥狀，但并不能改變AS疾病進(jìn)程和改善如葡萄膜炎等的并發(fā)癥。近年來(lái)，生物制劑的研發(fā)和應(yīng)用為AS提供了新的治療方案，能有效控制AS炎癥并緩解癥狀[7]。阿達(dá)木單抗作為新一代腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑，可特異性地與其結(jié)合，阻止TNF-α與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而阻斷TNF-α的生物學(xué)功能，以達(dá)到治療目的。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)阿達(dá)木單抗治療前后AS合并葡萄膜炎患者視力、眼部疼痛及畏光癥狀、晨僵時(shí)間、腰背痛視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual analogue score,VAS)、疾病活動(dòng)度、C反應(yīng)蛋白、血沉、NLR及PLR的變化，來(lái)探討阿達(dá)木單抗的治療效果，以及NLR、PLR與AS合并葡萄膜炎患者疾病活動(dòng)情況的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)[8]。葡萄膜炎均由專業(yè)眼科醫(yī)生根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿達(dá)木單抗中成分過(guò)敏者；②接受治療前24周內(nèi)有使用其他生物制劑者；③孕期、哺乳期婦女；④人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)、肝炎抗體任何一項(xiàng)陽(yáng)性者；⑤有活動(dòng)性結(jié)核或結(jié)核病史者;⑥結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)任何一項(xiàng)陽(yáng)性者。收集2019年1月至2021年4月經(jīng)寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的AS合并葡萄膜炎患者的臨床資料，共36例，其中男性30例，女性6例，平均病程(25.2±10.4)個(gè)月，平均年齡(49.17±14.46)歲，人類白細(xì)胞抗原B27(Human leukocyte antigen,HLA-B27)陽(yáng)性率為94.4%。

1.2 方法 36例患者均接受阿達(dá)木單抗注射液(修美樂(lè)，艾伯維公司，每支40 mg/0.8 ml)治療，40 mg，每2周1次，皮下注射，持續(xù)12周。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 視力檢查 記錄治療前后最佳矯正視力；眼部癥狀評(píng)分：根據(jù)評(píng)分表評(píng)估眼部疼痛、畏光流淚癥狀程度：無(wú)(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。

1.3.2 晨僵時(shí)間和腰背痛VAS 評(píng)分 記錄全部患者治療前后晨僵持續(xù)時(shí)間和腰背痛 VAS 評(píng)分。VAS 評(píng)分根據(jù)疼痛程度分為0～10分。

1.3.3 Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指標(biāo)評(píng)分(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI評(píng)分) 記錄全部患者治療前后BASDAI 評(píng)分。包括疲乏/乏力、腰背痛程度、關(guān)節(jié)腫痛程度、附著點(diǎn)炎癥程度、晨僵程度及晨僵時(shí)間，其中前5個(gè)項(xiàng)目評(píng)分均按嚴(yán)重程度分為0～10分，晨僵時(shí)間也根據(jù)0～2 h分為0～10分。BASDAI=(前4項(xiàng)得分之和+5、6項(xiàng)得分之和的平均值)/5。

1.3.4 強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分-C反應(yīng)蛋白指標(biāo)(Ankylosing spondylitis disease activicy score-C reactive protein,ASDAS-CRP評(píng)分) 記錄全部患者治療前后ASDAS評(píng)分。包括腰背痛程度、患者總體評(píng)價(jià)、外周關(guān)節(jié)疼痛腫脹程度、晨僵時(shí)間及急性期反應(yīng)物，其中1、3、4項(xiàng)目同BASDAI 評(píng)分，患者總體評(píng)價(jià)根據(jù)患者自覺(jué)疾病活動(dòng)度分為0～10分。ASDAS-CRP=0.12×腰背痛+0.06×晨僵時(shí)間+0.11×患者評(píng)估+0.07×關(guān)節(jié)腫脹程度+0.58×ln(CRP+1)。

1.3.5 血清CRP、血沉、NLR及PLR水平的測(cè)定 將全部患者分別于治療前后抽取外周靜脈血，分離血清，根據(jù)相關(guān)檢測(cè)方法測(cè)定CRP及ESR水平。根據(jù)血常規(guī)數(shù)值計(jì)算NLR及PLR。

2 結(jié)果

2.1 治療前后眼部情況比較 與治療前比較，治療后最佳矯正視力明顯提高，均達(dá)到0.6以上，眼部疼痛程度顯著減輕，畏光流淚癥狀明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 治療前后患者臨床指標(biāo)比較 治療后，晨僵時(shí)間均較治療前明顯減少，腰背痛程度均較治療前顯著減輕，疾病活動(dòng)度(BASDAI及ASDAS-CRP評(píng)分)較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 治療前后患者眼部情況比較

表2 治療前后患者臨床指標(biāo)比較

2.3 治療前后患者炎性指標(biāo)比較 與治療前相比較，血清CRP水平、血沉、NLR及PLR均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后患者血清炎性指標(biāo)比較

2.4 NLR和PLR的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與BASDAI評(píng)分、ASDAS-CRP評(píng)分、CRP、ESR呈正相關(guān)(P<0.05)，PLR與BASDAI評(píng)分、ASDAS-CRP評(píng)分、CRP、ESR也有顯著相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 NLR和PLR與疾病活動(dòng)度和血清炎性指標(biāo)相關(guān)性

2.5 不良反應(yīng) 應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療的36例AS合并葡萄膜炎患者中，共發(fā)生3例不良反應(yīng)，其中注射部位皮疹2例(5.56%)，肝功能異常1例(2.78%)，予護(hù)肝藥口服治療3 d后肝功能正常，無(wú)呼吸道感染或其他部位感染出現(xiàn)，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

AS是一種脊柱關(guān)節(jié)病，病因不明，致殘率較高，并發(fā)癥多，10%～30%的患者會(huì)合并葡萄膜炎，持續(xù)進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致視力下降甚至失明，對(duì)患者危害極大[9]。因此，AS合并葡萄膜炎的治療目標(biāo)是控制炎癥，緩解臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量[10]。而作為一種慢性病，疾病評(píng)估在治療中必不可少，臨床上常用ESR 和 CRP 來(lái)評(píng)估AS活動(dòng)性，但這二者的靈敏度較低。BASDAI及ASDAS評(píng)分也是AS炎癥活動(dòng)度很好的衡量指標(biāo)，但評(píng)估起來(lái)較為繁瑣。

風(fēng)濕性疾病的炎癥過(guò)程有血清炎癥細(xì)胞數(shù)目的變化，當(dāng)疾病病情活動(dòng)時(shí)，炎癥也會(huì)影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板的平衡[11]。近年研究顯示，NLR、PLR對(duì)反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)具有更高的準(zhǔn)確性和敏感性[12]。有關(guān)學(xué)者探討了NLR、PLR與AS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者在AS患者中明顯升高，并與ASDAS正相關(guān)，提示二者對(duì)AS的活動(dòng)度評(píng)估有一定價(jià)值[13-14]。

傳統(tǒng)治療藥物如NSAIDs，可快速改善患者腰背痛，減輕關(guān)節(jié)腫脹，是治療AS的首選藥物[15]，而慢作用抗風(fēng)濕藥物可改善患者的外周關(guān)節(jié)炎[16]。但二者均無(wú)法有效地控制疾病，且副作用大，在臨床應(yīng)用上有一定限制[17]。生物制劑TNF-α拮抗劑的出現(xiàn)改變了AS的治療現(xiàn)狀。TNF-α是一種在免疫和炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)破壞和病理性炎癥中具有重要作用[18]。研究顯示，TNF-α水平在強(qiáng)直性脊柱炎的滑膜液中升高，并在AS發(fā)病的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)水平具有重要作用，因此嘗試應(yīng)用其拮抗劑治療AS，得到了比較滿意的治療效果[19]。國(guó)內(nèi)外數(shù)項(xiàng)研究提示，TNF-α單克隆抗體治療AS療效顯著，可抑制AS炎性因子水平，顯著改善其體征和癥狀，并使對(duì)NSAIDs治療效果不理想或不耐受的患者得到了滿意的臨床療效[20-21]。阿達(dá)木單抗作為一種新型TNF-α抑制劑，屬于人源化單克隆抗體，能阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，產(chǎn)生對(duì)抗 TNF-α活性的作用[22-24]。

有關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗可有效控制活動(dòng)性AS患者的脊柱活動(dòng)，持續(xù)緩解身體功能[25-26]。日本開展的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，共納入了403例AS患者，隨訪24周，結(jié)果顯示，AS活動(dòng)指數(shù)評(píng)分顯著下降，在第12周和第24周時(shí)，有42.5%和49%的患者獲得良好的療效[27]。另有數(shù)據(jù)表明，接受阿達(dá)木單抗治療的AS患者在3年內(nèi)能夠獲得持續(xù)的臨床緩解，且與逐漸恢復(fù)正常身體功能呈正相關(guān)[28]。國(guó)內(nèi)最新的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也提示，TNF-α抑制劑對(duì)AS的治療有良好的臨床療效及安全性[29]。

本研究中，通過(guò)監(jiān)測(cè)阿達(dá)木單抗治療前后AS合并葡萄膜炎患者的視力、眼部疼痛及畏光癥狀，晨僵時(shí)間，腰背痛VAS評(píng)分，BASDAI評(píng)分，ASDAS-CRP評(píng)分，CRP、ESR、NLR及PLR水平的變化，全面評(píng)估阿達(dá)木單抗的治療效果，并對(duì)NLR、PLR和疾病活動(dòng)度、CRP、血沉等進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，36例AS合并葡萄膜炎患者治療前的基線數(shù)據(jù)與治療后相比，眼部體征方面，最佳矯正視力顯著提高，疼痛及畏光癥狀明顯改善；臨床指標(biāo)方面，晨僵持續(xù)時(shí)間明顯減少，腰背痛程度顯著減輕，疾病活動(dòng)度(BASDAI及ASDAS-CRP)明顯降低；在血清炎性指標(biāo)方面，與治療前相比較，血清CRP水平、血沉、NLR及PLR水平均明顯下降。以上結(jié)果提示阿達(dá)木單抗具有迅速緩解癥狀、控制血清炎癥、減輕疾病活動(dòng)的療效。相關(guān)性方面，NLR與BASDAI、ASDAS、CRP、血沉均有顯著相關(guān)性，為正相關(guān)；PLR與上述指標(biāo)也呈正相關(guān)，提示NLR及PLR對(duì)AS合并葡萄膜炎患者的疾病活動(dòng)情況有一定的評(píng)估價(jià)值。不良反應(yīng)方面，3例患者出現(xiàn)了輕度的不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常，無(wú)腫瘤、結(jié)核、感染等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

綜上所述，應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療AS合并葡萄膜炎患者，能夠顯著改善臨床癥狀，控制疾病活動(dòng)，降低血清炎性指標(biāo)水平，從而延緩關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，具有良好的安全性，且NLR和PLR可作為AS病情評(píng)估的指標(biāo)，為指導(dǎo)治療和評(píng)價(jià)藥物治療效果奠定基礎(chǔ)。