利妥昔單抗治療抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

狄潘潘

0 引言

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AE)的一種，由Dalmau于2007年首次報(bào)道[1]?？筃MDAR腦炎由抗NMDAR的NR1亞基抗體所介導(dǎo)，占AE的80%左右，發(fā)病群體以女性患者居多[2-4]?？筃MDAR腦炎可發(fā)生于任何年齡，尤其多見于青少年和兒童，且大部分患者合并有畸胎瘤[5]。抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)多樣，如癲癇樣發(fā)作、精神異常、記憶、認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙等，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生低通氣綜合征而危及生命[6-7]。已知的抗NMDAR腦炎誘因包括腫瘤(主要是卵巢畸胎瘤)和單純皰疹病毒性腦炎，也有報(bào)道EB病毒、流感病毒、麻疹病毒及水痘-帶狀皰疹病毒及基因突變等亦可引起抗NMDAR腦炎[8-11]。由于抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀不典型，其鑒別與診斷較為困難，因此容易被誤診為顱內(nèi)感染或其他類型的腦部疾病[12-13]。目前，抗NMDAR腦炎的主要治療方式為免疫治療[14-15]。近50%的抗NMDAR腦炎患者在一線治療后并沒有出現(xiàn)明顯的疾病改善，因此需要盡快啟動(dòng)二線免疫治療，可用藥物包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯等[11,16]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，不僅用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤，還常用于抗NMDAR腦炎的二線治療[17-20]。本文綜述利妥昔單抗在治療抗NMDAR腦炎方面的研究進(jìn)展，以期為臨床治療該病提供參考。

1 抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制與過程

NMDAR主要位于大腦系統(tǒng)的海馬體、額葉和邊緣葉，是一種配體門控陽離子通道，屬于離子型谷氨酸受體家族[21]。NMDAR主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸傳遞和觸發(fā)突觸重塑，同時(shí)也與大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)。NMDAR具有3個(gè)亞單位，分別為NR1、NR2及NR3，抗NMDAR腦炎主要與NR1亞基相關(guān)。在患者的血清，尤其是腦脊液中可發(fā)現(xiàn)針對(duì)NR1亞基的特異性IgG抗體。當(dāng)患者發(fā)生腫瘤或者被病毒感染后，會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元表面的NMDAR被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別為抗原，進(jìn)而刺激機(jī)體發(fā)生一系列免疫反應(yīng)過程，產(chǎn)生大量的IgG抗體。IgG抗體與NMDAR交叉耦合，改變其表面動(dòng)力學(xué)，并與其他突觸蛋白相互作用導(dǎo)致其內(nèi)化，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致突觸可塑性和細(xì)胞NMDAR網(wǎng)絡(luò)功能的嚴(yán)重受損，進(jìn)而發(fā)生AE[22-26]。

抗NMDAR腦炎的炎癥過程包括2個(gè)階段。炎癥第一階段一般持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，此時(shí)患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，如癲癇發(fā)作、自主功能障礙和精神病。部分患者影像學(xué)檢查可見MRI異常，腦脊液檢查可見淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞等異常增多[27]。活檢可見B細(xì)胞、漿細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)伴隨微神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和IgG沉積[28-30]。炎癥第二階段通常持續(xù)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，此時(shí)患者處于恢復(fù)期，腦炎癥狀已經(jīng)消失，但是患者的行為、記憶和認(rèn)知功能仍未完全恢復(fù)。這兩個(gè)階段均可在患者腦脊液中檢測(cè)到相應(yīng)抗體，但抗體滴度隨著病情的改善而逐漸降低[31-32]。

2 利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎的機(jī)制

在人體中，B細(xì)胞具有分泌抗體和呈遞抗原的作用，還可以通過產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子而調(diào)節(jié)人體的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞分泌多種類型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE等，不同免疫球蛋白具有不同的生理功能。其中，IgG(主要是IgG1)已被證實(shí)是抗NMDAR腦炎發(fā)生的主要原因[33]。利妥昔單抗是一種選擇性識(shí)別B細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，可殺傷B細(xì)胞，減少漿細(xì)胞(分泌免疫球蛋白的B細(xì)胞)的生成，進(jìn)而降低體內(nèi)IgG的含量，從而改善抗NMDAR腦炎癥狀。而Hachiya等[34]研究顯示，利妥昔單抗在殺傷幼稚B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的同時(shí)，還可降低CD20-的漿母細(xì)胞數(shù)量，但該結(jié)論有待于進(jìn)一步的證實(shí)。

3 利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎的臨床研究

利妥昔單抗是第一個(gè)用于治療腫瘤的單克隆抗體，可用于治療非霍奇金淋巴瘤、復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤及CD20+彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤等，隨后逐漸用于免疫相關(guān)性疾病。Ishiura等[35]于2008年首次報(bào)道了使用利妥昔單抗成功治療抗NMDAR腦炎患者1例。該患者首發(fā)癥狀為頭痛，入院后出現(xiàn)全身性癲癇發(fā)作及高熱，后又出現(xiàn)幻覺和口腔麻木?；颊咭虬d癇發(fā)作頻繁及呼吸暫停，采用咪達(dá)唑侖及甲潑尼龍治療后有所好轉(zhuǎn)，但臨床癥狀及MRI改善有限。經(jīng)腦脊液檢查后，鑒定出抗NR1/NR2抗體而采用利妥昔單抗治療。經(jīng)利妥昔單抗治療后，患者外周血中CD20+B淋巴細(xì)胞的比例從8.0%迅速下降到0，利妥昔單抗繼續(xù)治療2個(gè)多月后，患者完全康復(fù)。此后，越來越多的個(gè)案報(bào)道、前瞻性研究及回顧性研究報(bào)道了利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎的有效性[36-38]。

Dale等[39]開展了利妥昔單抗對(duì)于抗NMDAR腦炎療效的多中心回顧性研究。該研究納入39例(女29例，男10例)抗NMDAR腦炎患者，中位年齡8.7(1.6～17)歲，改良Rankin量表(mRS)評(píng)分0～2分的患者僅占5.1%。所有患者都已接受過一線免疫治療，包括類固醇、靜脈注射用丙種球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)及血漿置換等。利妥昔單抗給藥方案為每次375 mg/m2，每周1次，共治療4周，中位隨訪時(shí)間為1.3(0.4～4.5)年。經(jīng)利妥昔單抗治療后，mRS評(píng)分為0～2分的患者由5.1%提高至79.5%，僅有1例患者腦炎未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，沒有疾病惡化的病例。進(jìn)一步分析表明，在抗NMDAR腦炎發(fā)病早期(疾病持續(xù)時(shí)間≤0.1年)接受利妥昔單抗治療的患者，治療前、后mRS評(píng)分0～2分的患者分別為8.0%和92.0%。而在抗NMDAR腦炎后期(疾病持續(xù)時(shí)間>0.1年)接受利妥昔單抗治療的患者，治療前、后mRS評(píng)分0～2分的患者分別為0和57.1%。上述研究結(jié)果表明，利妥昔單抗對(duì)抗NMDAR腦炎具有顯著的治療效果，且越早應(yīng)用利妥昔單抗治療，取得的治療效果越好。此研究結(jié)果與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[22,40-41]。

而另一項(xiàng)研究表明，利妥昔單抗會(huì)增加兒童抗NMDAR腦炎患者感染的風(fēng)險(xiǎn)[42]。該研究選擇8例(男、女各4例)難治性兒童抗NMDAR腦炎患者，中位年齡6.7(3.0～12.1)歲。所有患者先前都經(jīng)過一線免疫治療或血漿置換治療，但幾乎無癥狀改善。利妥昔單抗給藥方案為1 125 mg/m2/周(2例)或1 500 mg/m2/周(6例)，中位隨訪時(shí)間為9.5(2.8～26.2)個(gè)月。結(jié)果顯示，7例(87.5%)患者臨床癥狀顯著改善，從利妥昔單抗初始治療到出現(xiàn)第一個(gè)臨床癥狀改善跡象的中位時(shí)間為16(10～32) d。截止到最后一次隨訪，沒有患者疾病復(fù)發(fā)，所有患者中位mRS評(píng)分為0.5(0～1)分，較利妥昔單抗治療前的3.5(3～4)分有顯著改善。其中5例(62.5%)患者獲得良好結(jié)局(mRS≤2分)，包括4例(50%)完全康復(fù)的患者(mRS=0)。治療前及治療4周后，CD19+B細(xì)胞占比分別為26.19%±8.27%和0.24%±0.36%。1例患者直到最后一次隨訪仍對(duì)利妥昔單抗治療無反應(yīng)。進(jìn)一步分析表明，利妥昔單抗在男、女之間的治療效果無顯著差異。治療期間，有2例患者出現(xiàn)皮疹，未發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，但有2例患者在隨訪期間發(fā)生5級(jí)感染性不良事件而死亡，1例為間質(zhì)性肺炎合并呼吸衰竭(未找到病原體)，1例為法氏諾卡氏菌肺炎合并呼吸衰竭。該研究雖然證明了高劑量利妥昔單抗可有效改善兒童抗NMDAR腦炎患者的臨床癥狀，但由于可能會(huì)發(fā)生致死性感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此,具有高致殘和死亡風(fēng)險(xiǎn)的抗NMDAR腦炎人群應(yīng)限制使用利妥昔單抗。

大多數(shù)研究中,利妥昔單抗所用劑量為原批準(zhǔn)適應(yīng)證用量(375 mg/m2)或更高劑量[42-43]。利妥昔單抗的價(jià)格較高，且高劑量容易導(dǎo)致感染和淋巴細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[11,20,39]，但并沒有相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明低劑量利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎具有同樣治療效果，安全性更高?；诖耍琖ang等[44]研究了低劑量利妥昔單抗在抗NMDAR腦炎患者中的治療效果。研究共納入10例抗NMDAR腦炎患者(女7例，男3例)，平均年齡(33.2±11.9)歲，所有患者先前都接受過至少10 d的一線免疫治療。利妥昔單抗給藥方案為每周1次，每次100 mg，靜脈注射，連續(xù)治療4周，隨訪時(shí)間為56周。結(jié)果顯示，患者治療前和治療4周后的mRS評(píng)分分別為(4.4±0.66)分和(2.0±0.63)分，最后一次隨訪mRS評(píng)分為(1.0±0.89)分?；颊咧委熐癈D19+B細(xì)胞占比為16.39%±4.67%，利妥昔單抗治療4周后迅速下降至0.14%±0.13%，最后一次隨訪CD19+B細(xì)胞占比為1.34%±1.08%?；颊攉@得良好治療結(jié)局,mRS≤2分的中位時(shí)間為8(4～40)周，出現(xiàn)臨床癥狀改善的中位時(shí)間為15(5～38)d。治療期間僅有1例患者抗NMDAR 腦炎復(fù)發(fā)，未發(fā)生嚴(yán)重輸液不良事件。本研究表明，早期應(yīng)用低劑量利妥昔單抗足以改善患者mRS評(píng)分，并可將CD19+B細(xì)胞占比降至1.0%以下，患者耐受性較好。另外一項(xiàng)相關(guān)研究同樣表明，低劑量利妥昔單抗對(duì)一線免疫治療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)的抗NMDAR腦炎患者是安全有效的[45]。此外，減少利妥昔單抗的用藥劑量還可以在治療后的3個(gè)月內(nèi)維持B細(xì)胞的低水平，而且治療后的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例明顯高于治療前(15.3%±12.1%vs. 0.5%±0.6%)。此外，該研究還指出，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞的再平衡可能是利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎的機(jī)制之一[45]。

Joubert 等[46]研究表明，利妥昔單抗在患有抗NMDAR腦炎的孕婦(孕周0～9個(gè)月)中亦具有較高的安全性。隨訪結(jié)果顯示，嬰兒較為健康，沒有出現(xiàn)畸形兒，新生兒亦無低丙種球蛋白血癥和白細(xì)胞減少癥。但研究?jī)H納入11例孕婦，樣本量較少，其結(jié)論尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。其他相關(guān)研究也證實(shí)了利妥昔單抗在抗NMDAR腦炎中良好的治療效果[47-50]。有報(bào)道顯示，利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺的二線治療方案對(duì)抗NMDAR腦炎具有顯著改善作用[18,51]，但需要進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

另有研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合畸胎瘤切除術(shù)+類固醇+IVIG+托珠單抗的治療方案(T-SIRT)較單藥治療或部分藥物聯(lián)合的治療方案療效更好，但不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度也較高，尤其是肺炎[52]。

4 總結(jié)與展望

抗NMDAR腦炎的傳統(tǒng)治療方式為免疫治療，一線治療包括IVIG、類固醇及血漿置換等，但是仍有部分患者對(duì)一線治療反應(yīng)不佳。利妥昔單抗作為抗NMDAR腦炎的二線治療藥物，可在短時(shí)間內(nèi)顯著改善患者腦炎癥狀，對(duì)兒童、成人及孕婦都具有良好的臨床效果，是一種較有臨床應(yīng)用前景的治療方法。然而，目前大多數(shù)利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎的研究樣本量較少，無統(tǒng)一用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)及療程。而且利妥昔單抗的費(fèi)用較傳統(tǒng)免疫治療藥物費(fèi)用高，用于抗NMDAR腦炎亦屬于超說明書用藥，其臨床應(yīng)用受限。但對(duì)于難治性抗NMDAR腦炎，應(yīng)考慮使用利妥昔單抗，必要時(shí)可聯(lián)合IVIG、類固醇及血漿置換。利妥昔單抗在抗NMDAR腦炎方面的應(yīng)用仍需要更多、更高質(zhì)量的臨床研究，以確定適用人群、用藥劑量、療程及其安全性。