納武利尤單抗相關(guān)腎臟毒性反應(yīng)文獻(xiàn)病例分析

夏小玉,遲成麗,王永振

0 引言

納武利尤單抗(Nivolumab,Nivo)是一種抗程序性細(xì)胞死亡-1(Programmed cell death 1,PD-1)抗體，可作用于多種惡性腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune check point inhibitors,ICIs)。其獨(dú)有的副作用即免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)可影響任何器官或系統(tǒng)，包括腎臟[1]。本文檢索國(guó)內(nèi)外Nivo腎臟毒性反應(yīng)的相關(guān)病例報(bào)道,梳理其發(fā)生特點(diǎn)及處置方案,為臨床識(shí)別、降低該不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)病例報(bào)道，截至2021年11月。英文檢索以“nivolumab”、“kidney injury”、“nephrotoxicity”、“renal disorder”等為關(guān)鍵詞組合，中文以“納武利尤單抗”、“不良反應(yīng)”、“腎損傷”、“腎毒性”、“腎炎”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行組合檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為病例報(bào)告；②腎臟毒性反應(yīng)診斷明確，且被判定與Nivo相關(guān)；③患者基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療與轉(zhuǎn)歸等資料相對(duì)完整；④中文及英文語(yǔ)種發(fā)表。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、臨床試驗(yàn)等非病例報(bào)道類文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 方法 利用Excel統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、Nivo用藥情況、是否合并應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)/非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)、腎毒性發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療與轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集和患者一般資料 共納入42篇文獻(xiàn)，均為外文文獻(xiàn)；患者53例，男35例(66%)，女18例(34%)，年齡19～79歲，中位年齡68歲。原患疾病以肺癌(19例，36%)與惡性黑色素瘤(19例，36%)為主。大多數(shù)患者的基線腎功能正常，血清肌酐中位數(shù)為0.91 mg/dl(0.5～1.66 mg/dl)。28例(53%)患者有同時(shí)應(yīng)用PPI/NSAID用藥史。既往有高血壓病史14例，慢性腎臟疾病史5例。見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況

2.2 用藥情況 Nivo 單藥治療者39例，其中33例用藥頻率為1次/2周，2例為1次/3周，4例用藥頻次不詳。Nivo聯(lián)合伊匹單抗(Ipilimumab,Ipi)治療者9例，6例用藥頻率為1次/3周，2例為1次/2周，1例為4次/3周。Ipi/Ipi+Nivo與Nivo序貫治療4例，其中先Ipi+Nivo 2次，后Nivo治療1例，用藥頻次為先1次/3周后1次/2周；先Ipi+Nivo 1次，2個(gè)月后Nivo治療1例，單藥治療時(shí)用藥頻次為1次/2周；Ipi停用8周后開(kāi)始Nivo治療1例，用藥頻次為1次/2周；先Ipi 3個(gè)月，停用4個(gè)月后Nivo治療1例，其用藥頻次不詳。Nivo聯(lián)合貝伐珠單抗治療者1例，用藥頻率為1次/2周。Nivo單次劑量為0.1～10 mg/kg或170～480 mg。

2.3 發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn) 發(fā)生時(shí)間最短為用藥后4 d，最長(zhǎng)為用藥后24個(gè)月，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后3.5個(gè)月。臨床表現(xiàn)以急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)49例(92%)為主,其次為腎病綜合征(Nephrotic syndrome,NS)。見(jiàn)表1。

2.4 腎臟毒性反應(yīng)發(fā)生情況

2.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者血清肌酐(Serum creatinine,SCr)均升高，中位SCr峰值為3.48 mg/dl。40例(75%)患者進(jìn)行了尿常規(guī)檢測(cè)，最常見(jiàn)為蛋白尿(27例，51%)，其次為膿尿(16例，30%)，進(jìn)行尿培養(yǎng)結(jié)果多為陰性(15/16)。見(jiàn)表2。

2.4.2 診斷/活檢結(jié)果 急性腎小管間質(zhì)性腎炎(Acute tubulointerstitial nephritis,ATIN)是腎臟毒性反應(yīng)最為常見(jiàn)的病理表現(xiàn)，其次為腎小球病變。診斷/活檢證實(shí)，66%(35/53)的患者有ATIN表現(xiàn)，其中單純ATIN 29例，3例同時(shí)伴隨急性腎小管損傷(Acute tubular injury,ATI)，3例同時(shí)伴隨腎小球病變。11%(6/53)出現(xiàn)ATI，其中單純ATI 1例，ATIN+ATI 3例，2例同時(shí)伴隨腎小球病變。經(jīng)活檢證實(shí)38%(20/53)出現(xiàn)腎小球病變，其中單純腎小球病變15例，5例同時(shí)伴隨腎小管病變。常見(jiàn)的腎小球病變類型為腎血管炎(8/20)和免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)腎病(6/20)。見(jiàn)表2。

表2 患者腎臟毒性反應(yīng)臨床特征

2.4.3 治療和轉(zhuǎn)歸 發(fā)生ADR后，除1例外，大多數(shù)患者(52例，98%)均停止Nivo治療。8例(15%)患者僅停用Nivo治療，45例(85%)最初接受糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)治療，其中1例繼續(xù)Nivo+GC治療，44例停用Nivo+GC治療。16例患者對(duì)GC反應(yīng)不敏感，最終患者接受GC+利尿劑治療1例，GC+免疫抑制劑治療6例，GC+血液透析治療6例，GC+免疫抑制劑+血液透析治療3例，即共有9例患者還同時(shí)使用霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)和(或)利妥昔單抗及抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)進(jìn)行免疫抑制劑治療，9例患者接受血液透析治療。經(jīng)治療腎功能好轉(zhuǎn)或治愈51例(96%)，腎功能穩(wěn)定但無(wú)改善1例(2%)，預(yù)后不詳1例(2%)，其中腎功能穩(wěn)定但無(wú)改善的患者選擇的治療方案是停用Nivo+GC+利尿劑。3例(6%)患者進(jìn)展為終末期腎病，需要長(zhǎng)期血液透析治療。10例(19%)患者重啟ICIs治療，其中8例再次給予Nivo治療，2例患者給予帕博利珠單抗治療，4例再次出現(xiàn)腎臟ADR(40%)。見(jiàn)表3。

表3 患者腎臟毒性反應(yīng)的治療及預(yù)后

3 討論

3.1 Nivo腎臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率 ICIs相關(guān)腎臟irAEs中，AKI最為常見(jiàn)[1]。3 695例接受ICIs治療患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，AKI的總發(fā)生率為2.2%，Ipi+Nivo聯(lián)合治療組、Nivo單藥治療組AKI發(fā)生率分別為4.9%、1.9%[2]。Ipi和Nivo序貫給藥也使腎臟毒性增加至5.1%[3]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)可能低估了由于誤診或報(bào)告不足而導(dǎo)致的實(shí)際發(fā)病率[4]，腎臟irAEs可能比既往報(bào)道中更常見(jiàn)。

本研究結(jié)果中，53例發(fā)生Nivo相關(guān)腎臟irAEs患者中，單用者占74%(39/53)，聯(lián)合(序貫)應(yīng)用Nivo治療者占26%(14/53)，單藥發(fā)生率高于聯(lián)用(序貫),考慮與納入本研究中聯(lián)用(序貫)治療的例數(shù)較少、ADR個(gè)案報(bào)道也較少有關(guān)。

3.2 Nivo腎臟毒性反應(yīng)與患者性別和年齡的關(guān)系及發(fā)生時(shí)間 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，1 444例ICIs腎臟ADR報(bào)告中，男性、65歲以上人群更多見(jiàn)[5]。腎臟ADR中位發(fā)生時(shí)間約為14周[6]，其可以在治療后的任何時(shí)間發(fā)生，從第一次給藥后數(shù)天到最后一次給藥后的10周以上[7]。本研究結(jié)果顯示，患者中位年齡68歲，男與女性別比為1.94∶1；腎臟ADR最早發(fā)生于首次用藥后4 d，最晚出現(xiàn)于用藥后2年，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后3.5個(gè)月，與上述研究結(jié)果基本一致。男性多于女性，這可能與男性中某些皮膚癌患病率增加有關(guān)[8]。因此，男性且年齡約為68歲的患者在Nivo用藥3.5個(gè)月內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.3 Nivo腎臟毒性反應(yīng)的影響因素 Ipi是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)檢查點(diǎn)抑制劑。低基線估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)、伴隨PPI的使用和聯(lián)合抗CTLA-4和抗PD-1/其配體PD-L1藥物免疫治療已被Cortazar等確認(rèn)為ICIs相關(guān)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。1 016例應(yīng)用ICIs的患者中，使用PPI是AKI持續(xù)48 h或更長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[9]，其他與ATIN相關(guān)的藥物，如NSAID等也可能導(dǎo)致ICIs相關(guān)ATIN[7,10]?；仡櫺匝芯恳脖砻鳎渌鹖rAEs的發(fā)展和既往高血壓診斷與AKI風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。

本文研究顯示，53例ADR患者中28例(53%)患者有同時(shí)應(yīng)用PPI/NSAID用藥史，既往有高血壓病史14例(26%)，慢性腎臟疾病史5例(9%)，聯(lián)合(序貫)應(yīng)用Nivo和Ipi者13例(25%)，支持了先前的研究成果。納入研究的28例患者有同時(shí)應(yīng)用PPI/NSAID用藥史，但在Nivo治療前，患者接受PPI/NSAID治療期間未出現(xiàn)包括腎損傷在內(nèi)的重大不良事件。根據(jù)國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心“藥物與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的5標(biāo)準(zhǔn)”判斷，腎臟毒性的出現(xiàn)與Nivo的應(yīng)用有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，符合該類藥物已知的ADR類型，且不能用患者病情進(jìn)展來(lái)解釋。停用Nivo并經(jīng)GC等治療后，患者多數(shù)好轉(zhuǎn)，故判定該腎臟毒性與Nivo相關(guān)性大，與PPI/NSAID不太可能是因果關(guān)系，但Nivo與PPI/NSAID聯(lián)用后出現(xiàn)AKI的可能性更大。根據(jù)Shirali等[12]的研究，停用PPI/NSAID藥物后，患者的ICIs相關(guān)AKI有所改善。故建議在臨床應(yīng)用過(guò)程中，對(duì)這類高危患者應(yīng)加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)，患者應(yīng)實(shí)施健康的飲食和體育活動(dòng)，必要時(shí)應(yīng)通過(guò)藥物控制高血壓，Nivo治療前謹(jǐn)慎聯(lián)用PPI/NSAID，Nivo治療中應(yīng)降低藥物腎損傷的疊加風(fēng)險(xiǎn)，停用或減少PPI/NSAID，對(duì)防治該腎臟毒性ADR有益。

3.4 Nivo腎臟毒性反應(yīng)的機(jī)制 Nivo免疫相關(guān)腎臟毒性反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能是正常組織對(duì)T 細(xì)胞耐受下降，NSAID、PPI及ICIs增加特異性T細(xì)胞活化以及自身抗體產(chǎn)生等[13]。

3.5 Nivo腎臟毒性反應(yīng)的臨床特點(diǎn)及診斷 ICIs所致腎臟毒性的組織病理學(xué)特征以ATIN最為常見(jiàn)，但也可能伴有腎小球損傷，有越來(lái)越多的病理類型被發(fā)現(xiàn)[6]。美國(guó)安德森癌癥中心回顧性分析了16例ICIs相關(guān)AKI患者，14例存在ATIN，9例同時(shí)伴有腎小球疾病，包括免疫性腎小球腎炎、IgA腎病、膜性腎病和血栓形成性微血管病等類型[14]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),25例接受了腎活檢的ICIs相關(guān)AKI患者中，ATIN為主要診斷，其他病理表現(xiàn)為IgA腎病、血管炎、ATI及高血壓相關(guān)改變[15]。多中心研究發(fā)現(xiàn)，ICIs相關(guān)AKI患者除SCr升高，71%的患者有蛋白尿，約50%的患者有無(wú)菌性膿尿和白細(xì)胞管型尿，40%的患者有血尿[7]。本研究結(jié)果也證實(shí)，Nivo所致腎臟毒性反應(yīng)患者SCr升高，有亞腎病蛋白尿、無(wú)菌性膿尿及高倍視野顯微鏡下可見(jiàn)血尿，與既往研究基本相符。此外，也可出現(xiàn)正常尿液分析，提示尿液分析正常并不能排除腎臟毒性ADR，還應(yīng)把尿常規(guī)及尿沉渣、24 h尿蛋白和SCr相結(jié)合作為初篩最重要的指標(biāo)[13]。因此，臨床上要加強(qiáng)患者用藥教育，由于Nivo致腎臟毒性ADR的潛伏期較分散，建議在Nivo治療時(shí)，每個(gè)周期都應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在基線和治療后應(yīng)進(jìn)行腎功能評(píng)估和尿液分析，在治療過(guò)程中及時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，如發(fā)現(xiàn)SCr升高，尿常規(guī)和尿液分析中出現(xiàn)白細(xì)胞或紅細(xì)胞升高，伴蛋白尿，且尿培養(yǎng)陰性，提示患者可能出現(xiàn)AKI，這有助于早期發(fā)現(xiàn)、診治腎臟毒性ADR。

腎臟活檢是診斷ICIs相關(guān)腎臟毒性反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議：如果無(wú)法確定AKI的另一種原因，臨床醫(yī)生應(yīng)直接進(jìn)行GC治療，而不需要腎活檢，除非存在中/重度危及生命的腎臟irAEs[16-17]。我國(guó)也建議在鑒別診斷困難時(shí)才考慮腎活檢[18]。本研究顯示，正電子發(fā)射斷層顯像顯示在腎皮質(zhì)18F-脫氧葡萄糖攝取增加，對(duì)確認(rèn)ICIs誘導(dǎo)的ATIN可能是一個(gè)有價(jià)值的輔助試驗(yàn)[19]。此外，Isik等[20]研究表明，ICIs誘導(dǎo)AKI患者血清C反應(yīng)蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白/尿肌酐水平高于非ICIs誘導(dǎo)的AKI患者，提示這兩個(gè)生物標(biāo)志物可能有助于鑒別ICIs和引起AKI的其他原因。

3.6 Nivo腎臟毒性反應(yīng)的治療與再挑戰(zhàn) ICIs相關(guān)腎臟毒性反應(yīng)的治療以停止Nivo治療為主，GC為一線藥物，MMF、英夫利西單抗、抗腫瘤壞死因子α抑制劑等為第二線治療，必要時(shí)透析治療為第三線治療[18]。本研究中，除2例患者(1例繼續(xù)Nivo+GC，1例選擇停用Nivo+GC+利尿劑)外，治療方案與指南推薦的治療方案相符。大多數(shù)患者經(jīng)及時(shí)干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)[13]。AKI不恢復(fù)是死亡率增加的標(biāo)志[7]。故AKI出現(xiàn)時(shí)，早期GC的啟動(dòng)是至關(guān)重要的。Cortazar等[7]研究138例與ICIs相關(guān)的AKI患者，119例使用GC，87%的患者部分或完全康復(fù)。本研究中，85%的患者應(yīng)用GC，96%的患者經(jīng)治療腎功能好轉(zhuǎn)或治愈，與上述文獻(xiàn)結(jié)果相一致。Lee等[21]研究證實(shí)，ICIs所致AKI患者經(jīng)3周強(qiáng)的松治療并停用其他與ATIN相關(guān)的藥物(PPI、NSAID等)后，腎功能恢復(fù)良好，與接受強(qiáng)的松治療時(shí)間較長(zhǎng)(4～6周)的歷史對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，及時(shí)停用PPI、NSAID等與ATIN相關(guān)的藥物很重要，如不能停用PPI，可將PPI轉(zhuǎn)換為H2受體阻滯劑[4,19]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ICIs誘導(dǎo)腎臟毒性反應(yīng)康復(fù)的患者中，ICIs可重啟，腎臟毒性反應(yīng)復(fù)發(fā)的比例約為25%[10，22]。31例患者再次應(yīng)用ICIs，39%的患者再次應(yīng)用同時(shí)接受GC治療，23%再次應(yīng)用患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性AKI，早期AKI發(fā)作與再次應(yīng)用之間的潛伏期較短[7]。本研究中，有19%(10/53)的患者重啟ICIs治療，60%(6/10)再次應(yīng)用成功，40%(4/10)出現(xiàn)腎臟毒性反應(yīng)復(fù)發(fā)。故一旦再次應(yīng)用ICIs，需要密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。在再次應(yīng)用ICIs時(shí)應(yīng)避免選擇ICIs聯(lián)用方案，并避免PPI的使用[6]。在少數(shù)復(fù)發(fā)或持續(xù)性AKI的患者中，英夫利西單抗是一種可能的治療方案。10例復(fù)發(fā)性ICIs誘導(dǎo)的AKI患者中，80%的患者在接受英夫利西單抗治療后取得了持久的完全或部分緩解[23]。

總之，Nivo應(yīng)用中存在腎臟毒性ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床應(yīng)知曉、警惕該ADR，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)男性老年患者(低eGFR)、聯(lián)合使用PPI及Ipi的患者，謹(jǐn)防腎臟毒性ADR的發(fā)生。如果確診，患者應(yīng)立即停用Nivo，及時(shí)開(kāi)啟GC治療。