鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑降糖及降糖外作用研究進(jìn)展

代雪飛,杜 娟

0 引言

隨著全球2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者總量的急劇增加，T2DM相關(guān)急慢性并發(fā)癥引起的致殘率和病死率也顯著上升，降糖藥物研發(fā)領(lǐng)域是繼抗腫瘤藥物后全球藥品企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，然而糖尿病管理并不局限于血糖本身的達(dá)標(biāo)，患者代謝紊亂的明顯改善、重要靶器官的保護(hù)、藥品可預(yù)見性不良反應(yīng)等因素成為降糖藥物研發(fā)的重點(diǎn)、難點(diǎn)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是目前繼經(jīng)典口服降糖藥以外的后起之秀。隨著國家醫(yī)保制度的不斷完善，SGLT2抑制劑相關(guān)品種被納入醫(yī)保目錄，近年來應(yīng)用越來越廣泛，因其在降低血糖、減小血糖波動(dòng)的同時(shí)有著一系列降糖外保護(hù)作用，這一特點(diǎn)使SGLT2抑制劑不僅僅是治療T2DM的口服藥物代表，更逐漸成為內(nèi)科其他相關(guān)疾病指南推薦用藥。

1 SGLT2抑制劑的降糖作用及其機(jī)制

SGLT2抑制劑最初研發(fā)用于治療T2DM，腎臟通過腎小球?yàn)V過及腎小管重吸收對(duì)葡萄糖進(jìn)行排泄，在腎臟近曲小管的上皮細(xì)胞膜中存在著SGLT家族，其中SGLT2在重吸收葡萄糖方面發(fā)揮作用，因此，SGLT2抑制劑能夠有效抑制這一過程，達(dá)到降糖目的。由于利尿作用，患者在使用SGLT2抑制劑初期會(huì)伴隨著明顯的體重下降，而體重下降能夠減輕胰島素抵抗，進(jìn)一步增強(qiáng)降糖效果。

SGLT2抑制劑主要代表品種有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈，其中達(dá)格列凈是全球首個(gè)，同時(shí)也是我國首個(gè)上市的品種，其臨床應(yīng)用及研究在SGLT2抑制劑中最為廣泛。患者長期高血糖引起的血管損害是一種進(jìn)展性的緩慢過程，但是一次嚴(yán)重低血糖引起的不可逆的損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于長期高糖毒性帶來的損傷，血糖波動(dòng)是造成患者血管損傷的重要因素之一，其危害超過長期高血糖帶來的影響，與慢性并發(fā)癥發(fā)展相關(guān)。在原治療方案基礎(chǔ)上，給予T2DM血糖控制不佳的患者24周達(dá)格列凈治療，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)觀察到患者血糖及血糖波動(dòng)幅度明顯下降且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[1]。給胰島素強(qiáng)化治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者聯(lián)用達(dá)格列凈后，也觀察到各點(diǎn)血糖及血糖波動(dòng)較前均顯著下降[2]。可見SGLT2抑制劑對(duì)于血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用，其降糖作用依賴于血液和尿液中的葡萄糖濃度差，血糖較低時(shí)排尿糖作用明顯減弱，能夠降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少血糖波動(dòng)，更加安全有效地調(diào)節(jié)血糖。

2 SGLT2抑制劑的降糖外作用

2.1 對(duì)心血管的保護(hù)作用 SGLT2抑制劑還有獨(dú)立于降糖以外的作用，如滲透性利尿、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響、抑制腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)等，由于這些多重作用，使得SGLT2抑制劑成為“完美”的降糖藥物，能夠在有效調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，保護(hù)大血管，延緩糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。T2DM是一種公認(rèn)的能夠?qū)е滦牧λソ?Heart failure，HF)的重要危險(xiǎn)因素之一，對(duì)T2DM患者進(jìn)行血糖及相關(guān)并發(fā)癥的良好管理成為預(yù)防HF發(fā)生的目標(biāo)。然而在SGLT2抑制劑出現(xiàn)以前，沒有任何一種降糖藥能夠明確降低T2DM患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈的說明書適應(yīng)證除了治療T2DM，還可用于HF成人患者。近年來國內(nèi)外一些大型臨床研究也證實(shí)了SGLT2抑制劑在心血管保護(hù)方面的出色表現(xiàn)。

Kato等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的達(dá)格列凈對(duì)HF及T2DM死亡率影響的研究(DECLARE-TIMI58)，納入患者17 160例，是迄今為止規(guī)模最大的SGLT2抑制劑對(duì)心血管影響的研究，根據(jù)所有納入研究的患者確定HF的基線水平，將射血分?jǐn)?shù)小于45%作為HF的標(biāo)準(zhǔn)，給予達(dá)格列凈干預(yù)后，統(tǒng)計(jì)患者心血管事件死亡率及全因死亡率。跟蹤隨訪結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能夠廣泛降低T2DM患者心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低患者HF發(fā)生率且無論射血分?jǐn)?shù)基線水平高低，使高風(fēng)險(xiǎn)患者的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)還能使射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者不良心血管事件發(fā)生率降低。

Petrie等[4]在全球20個(gè)國家，410個(gè)中心進(jìn)行了達(dá)格列凈Ⅲ期試驗(yàn)的探索性分析，對(duì)伴有或不伴有T2DM的HF患者給予達(dá)格列凈治療，達(dá)格列凈能夠改善HF的惡化，與患者心功能基線水平及發(fā)病時(shí)間相關(guān)，但與糖化血紅蛋白無關(guān)，表明達(dá)格列凈具有與血糖調(diào)節(jié)無關(guān)的心臟保護(hù)作用。試驗(yàn)比較了達(dá)格列凈對(duì)糖尿病和非糖尿病患者的影響，結(jié)果表明，達(dá)格列凈能延緩HF惡化和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，有利于癥狀改善。SGLT2抑制劑的其他作用機(jī)制包括利尿作用在研究中沒有直接論證，但初始使用過程中早期下降的收縮壓、體重、腎小球?yàn)V過率估算值(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)的升高均與利尿作用相關(guān)。

Martinez等[5]考察了達(dá)格列凈用于HF伴射血分?jǐn)?shù)減少的不同年齡患者的安全性和有效性，首要的終點(diǎn)事件是HF加重(住院治療無效或緊急HF)或心血管相關(guān)死亡。共有4 744例22～94歲的患者隨機(jī)分為<55歲、55～64歲、65～74歲 和≥75歲4組。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈在任何年齡段的心衰患者中均能廣泛降低心功能惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)，同安慰劑相比，達(dá)格列凈即使在高齡患者中也尚未出現(xiàn)耐受性及安全性方面的明顯失衡，對(duì)于老年患者，癥狀的改善或預(yù)防心功能進(jìn)一步惡化可視為與延長壽命同等獲益。

我國學(xué)者在一項(xiàng)達(dá)格列凈對(duì)于HFrEF患者療效觀察研究中，在標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈連續(xù)治療半年后，觀察到患者6 min步行距離增加，提示患者活動(dòng)耐量增強(qiáng)；氨基末端腦鈉肽前體(Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)降低，提示心衰治療有效；同時(shí)觀察到患者心衰相關(guān)炎性因子等改善更加明顯，而相關(guān)炎性因子引起的炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)，炎性因子的降低可使患者心血管獲益[6]。

Wiviott等[7]對(duì)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或有患病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者給予達(dá)格列凈治療，心血管事件相關(guān)死亡、心肌梗死及缺血性卒中等不良心血管事件作為主要觀察結(jié)局，主要療效指標(biāo)是不良心血管事件和因HF導(dǎo)致的心血管死亡或住院治療的綜合結(jié)果，次要療效結(jié)局為eGFR<40～60 ml/(min·1.73m2)、新的終末期腎病、因腎功能損害或心血管原因以及其他任何原因?qū)е碌乃劳?。該研究?duì)17 160例患者進(jìn)行跟蹤隨訪，其中10 186例無動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，結(jié)果提示，達(dá)格列凈治療對(duì)于有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者不會(huì)導(dǎo)致更高或更低的不良心血管事件發(fā)生率，但可確切降低心血管死亡率或HF住院率。

國內(nèi)學(xué)者對(duì)T2DM合并不穩(wěn)定性心絞痛患者給予經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后給予達(dá)格列凈治療6個(gè)月，比較使用達(dá)格列凈治療前后患者的心功能相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示，NT-ProBNP降低，左室舒張末期內(nèi)徑減小，患者心衰或心絞痛再入院率降低，表明不穩(wěn)定心絞痛合并T2DM患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后使用達(dá)格列凈后可短期心血管獲益[8]。

高糖毒性對(duì)心肌的損傷主要是引起氧化應(yīng)激和心肌纖維化，有學(xué)者研究了恩格列凈對(duì)于T2DM伴有心肌損傷小鼠的影響及其機(jī)制[9]，恩格列凈10 mg/(kg·d)持續(xù)8周通過口服灌飼法給予糖尿病KK-Ay小鼠，小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能利用超聲心動(dòng)圖評(píng)估，通過免疫組織化學(xué)法、Masson三色染色和Western染色檢測評(píng)估氧化和抗氧化作用，通過I型膠原、III型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白沉積物等指標(biāo)反映心臟纖維化程度。結(jié)果表明，恩格列凈可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad途徑和激活Nrf2/ARE通路改善心肌結(jié)構(gòu)和功能。SGLT2抑制劑的降糖能力與磺酰脲類藥物相似，但與磺脲類藥物相比，顯示出更大的抑制白細(xì)胞介素-1β分泌作用，同時(shí)伴有血清β-羥基丁酸酯和血清胰島素降低。巨噬細(xì)胞的離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)了對(duì)β-羥基丁酸酯的抑制作用和低胰島素水平對(duì)炎癥小體活化的影響。SGLT2抑制劑減弱了炎癥小體的激活，可有助于解釋其心臟保護(hù)作用[10]。

2.2 對(duì)腎臟的保護(hù)作用 SGLT2抑制劑抑制葡萄糖在腎小管中重吸收的同時(shí)，也會(huì)抑制鈉的重吸收，從而使較高濃度的鈉通過致密斑，激活RAS系統(tǒng)，使入球小動(dòng)脈收縮，腎小球入量減少，從而降低腎內(nèi)壓，減少尿蛋白量，這種腎臟保護(hù)效應(yīng)也是獨(dú)立于降血糖以外而發(fā)揮作用。糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)3期患者在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈，與給予西格列汀相比，患者尿微量蛋白、尿白蛋白/肌酐比值明顯下降，eGFR明顯升高[11]。由于尿微量蛋白是糖尿病腎病腎功能進(jìn)行性喪失的特征性表現(xiàn)，達(dá)格列凈能夠有效降低尿微量蛋白，延緩腎臟病變。Ohara等[12]報(bào)道了達(dá)格列凈改善細(xì)胞外液的擴(kuò)張，輕度增加患者尿量，給予36例糖尿病腎病患者達(dá)格列凈，監(jiān)測患者細(xì)胞外液量，預(yù)處理細(xì)胞外液狀態(tài)可預(yù)測DKD患者的體液對(duì)SGLT2抑制劑的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，沒有細(xì)胞外液體滯留的患者中，達(dá)格列凈的細(xì)胞外液體減少作用減弱可能有助于維持適當(dāng)?shù)捏w液狀態(tài)，有利于延緩DKD進(jìn)展。

一項(xiàng)多中心觀察性隊(duì)列研究觀察了真實(shí)世界中SGLT2抑制劑對(duì)患者腎臟結(jié)局的影響，使用SGLT2抑制的T2DM患者腎功能下降速度較慢，且不良腎臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[13]。T2DM本身是心血管及腎病的危險(xiǎn)因素，SGLT2抑制劑用于T2DM患者能夠?qū)π难苡斜Ｗo(hù)作用，也能夠延緩腎功能損害，這些益處是否能延伸到T2DM以外的患者尚存在爭議。Heerspink等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)研究(DAPA-CKD)，在患有或不患有T2DM患者中進(jìn)行了廣泛的達(dá)格列凈影響心血管及腎臟結(jié)局的觀察，選取4 300例慢性腎病(Chronic kidney disease，CKD)2～4期患者測定其尿白蛋白排泄及eGFR，結(jié)果提示，達(dá)格列凈能夠降低任意階段CKD患者腎臟和心血管事件的發(fā)生。

Pollock等[15]發(fā)現(xiàn)，在接受了相關(guān)藥物治療基礎(chǔ)上的T2DM伴中重度CKD患者中聯(lián)合使用達(dá)格列凈、沙格列汀，能夠進(jìn)一步減少蛋白尿，延緩肌酐清除率降低。SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用不依賴于血糖的降低，目前認(rèn)為其可能的機(jī)制主要為：①繼發(fā)于降糖效應(yīng)的腎臟保護(hù)作用，長期高糖毒性導(dǎo)致腎小管炎癥反應(yīng)、纖維化、細(xì)胞凋亡，影響腎臟正常物質(zhì)交換，SGLT2抑制劑通過下調(diào)高遷移率族蛋白1表達(dá)，減少與晚期糖基化受體結(jié)合，抑制多重信號(hào)通路，降低炎癥因子釋放，通過抗炎作用保護(hù)早期糖尿病腎病患者腎功能[16]；②腎內(nèi)壓由于入球小動(dòng)脈擴(kuò)張減少而降低，從而減少了蛋白的濾過；③SGLT2抑制劑能夠通過調(diào)節(jié)血脂從而保護(hù)腎臟，減輕水鈉潴留及腎臟炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；④體液和血壓受到RAS系統(tǒng)的影響，心腎疾病的發(fā)生往往與RAS系統(tǒng)受到不適當(dāng)活化相關(guān)，但在治療早期，SGLT2抑制劑可引起多尿和利尿，短暫的利尿作用可能導(dǎo)致全身性RAS激活，但SGLT2抑制劑對(duì)RAS活性的影響并不直接，可暫時(shí)激活T2DM患者全身除腎內(nèi)以外的RAS；⑤促進(jìn)尿酸排泄，減輕慢性損害[17]。

建造SD大鼠的DKD模型，給予達(dá)格列凈灌胃的實(shí)驗(yàn)組大鼠腎臟損傷程度低于模型組，足細(xì)胞排列較模型組整齊，而足細(xì)胞的損傷與蛋白尿的形成相關(guān)，提示DKD大鼠應(yīng)用達(dá)格列凈后血糖和尿蛋白均降低，且Western blot結(jié)果表明，尿蛋白的減少與其上調(diào)PTEN蛋白表達(dá)、下調(diào)p-PI3K/p-Akt表達(dá)相關(guān)[18]。

2.3 改善機(jī)體能量代謝 SGLT2抑制劑在使用過程中能夠明顯降低體重、減少內(nèi)臟脂肪堆積，起到了能量調(diào)節(jié)、提高能量轉(zhuǎn)化率的作用。SGLT2抑制劑能夠減輕高糖毒性對(duì)心血管、腎臟等重要臟器的有害作用。糖異生相關(guān)酶在SGLT2抑制劑作用下表達(dá)上調(diào)，在促進(jìn)尿糖排泄降低血糖的同時(shí)，能夠防止過度糖代謝引起的低血糖，對(duì)T2DM患者的血糖調(diào)節(jié)具有雙向作用。

2.4 改善睡眠呼吸暫停綜合征 SGLT2抑制劑能夠改善睡眠呼吸暫停綜合征患者的呼吸暫停通氣指數(shù)[19]，考慮與降低患者體重、通過利尿作用重新分布體液相關(guān)。給予SGLT2抑制劑后，患者呼吸暫停通氣指數(shù)顯著降低至輕中度水平，為該病的治療提供了繼控制體重、經(jīng)鼻持續(xù)通氣等方案之后新的較易接受的藥物治療方法。

2.5 延緩非酒精性脂肪肝進(jìn)展 T2DM是一種代謝紊亂性疾病，該人群同時(shí)也是非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的高暴露群體，伴隨著心血管疾病和慢性腎臟疾病相關(guān)的合并癥可能會(huì)發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化。SGLT2抑制劑改善血糖的同時(shí)，其減少T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪堆積、改善肝功能方面更優(yōu)于二甲雙胍[20]。SGLT2抑制劑對(duì)NAFLD的積極作用補(bǔ)充了目前已經(jīng)眾所周知的心血管和慢性腎臟疾病的獲益。

2.6 減輕炎癥反應(yīng) SGLT2抑制劑的抗炎作用方面，Heerspink等[21]以體外轉(zhuǎn)錄組學(xué)為基礎(chǔ)，用系統(tǒng)生物學(xué)方法構(gòu)建卡格列凈作用機(jī)制模型，觀察卡格列凈對(duì)炎性生物標(biāo)志物的影響從而改善糖尿病腎病進(jìn)展，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，卡格列凈能夠降低炎性因子水平，有利于炎癥逆轉(zhuǎn)、細(xì)胞外基質(zhì)更新和纖維化有關(guān)的分子過程。

2.7 抑制交感神經(jīng)激活 Herat等[22]在肥胖的受試者中觀察到了去甲腎上腺素、腎上腺素的活性和去甲腎上腺素向血漿的外溢率升高。此外，精神壓力和較高的靜息交感神經(jīng)活動(dòng)可能導(dǎo)致胰島素抵抗、高血壓、腎臟疾病和心功能變化，如舒張功能障礙、左心室肥大和心律不齊等。幾乎所有在代謝中起關(guān)鍵作用的器官均受交感神經(jīng)支配，持續(xù)增加交感神經(jīng)輸出不利于對(duì)代謝控制的影響，且能加重T2DM的損害，包括脂肪分解、葡萄糖攝取受損、糖異生。給神經(jīng)源性高血壓小鼠進(jìn)行交感神經(jīng)抑制后，血壓降低的同時(shí)能夠改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)、降低腎臟SGLT2蛋白表達(dá)。抑制SGLT2可防止體重增加，防止內(nèi)皮功能障礙而降低血壓，顯著降低酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素的升高。這些發(fā)現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與SGLT2調(diào)節(jié)之間提供了證據(jù)，提示SGLT2對(duì)內(nèi)皮功能的可能輔助作用，從而起到心腎保護(hù)作用。

3 SGLT2抑制劑不良反應(yīng)

3.1 尿路感染 SGLT2抑制劑能夠促進(jìn)尿糖的排泄，而尿路的高糖環(huán)境較易成為病原微生物的溫床，同時(shí)T2DM患者本身屬于免疫力低下群體，容易發(fā)生尿路感染，因此在使用SGLT2抑制劑期間應(yīng)該評(píng)估患者是否有發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年女性T2DM患者，本身就較易伴有無癥狀性菌尿。一項(xiàng)研究分析了使用恩格列凈后的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)女性患者使用恩格列凈后尿路感染的發(fā)生率明顯高于男性[23]，因此女性使用SGLT2抑制劑時(shí)應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，可在用藥前及用藥期間進(jìn)行尿常規(guī)檢查，用藥期間建議患者多飲水，保持尿路清潔，出現(xiàn)尿路感染時(shí)給予抗感染治療，必要時(shí)停用SGLT2抑制劑。

3.2 酮癥酸中毒 SGLT2抑制劑在有效降低血糖的同時(shí)，可能發(fā)生酮癥酸中毒，且這種酮癥酸中毒由于血糖水平通常低于正常糖尿病酮癥酸中毒，從而導(dǎo)致無法迅速識(shí)別并及時(shí)給予糾正，致命性較高。因此，了解SGLT2抑制劑可能激發(fā)這種血糖正常的酮癥酸中毒的機(jī)制，能夠在給藥前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行預(yù)防尤其重要。為了解決這些問題，Perry等[24]應(yīng)用了穩(wěn)定同位素示蹤劑方法評(píng)估使用SGLT2抑制劑后的大鼠體內(nèi)肝臟生酮的發(fā)生率，結(jié)果提示，SGLT2抑制劑在繼發(fā)于血容量不足的情況下，可通過增加血漿兒茶酚胺和皮質(zhì)酮濃度在胰島素缺乏癥的環(huán)境中促進(jìn)健康和T2DM大鼠的酮癥酸中毒，這些紊亂會(huì)增加白色脂肪組織的脂肪分解和肝乙酰輔酶A含量，提高肝葡萄糖生成速率和肝生酮作用。在胰島素缺乏癥條件下用利尿劑進(jìn)行治療可發(fā)生與使用達(dá)格列凈后相同的不良反應(yīng)，并引起酮癥酸中毒。糾正患者胰島素缺乏癥和脫水的內(nèi)環(huán)境是預(yù)防與SGLT2抑制劑相關(guān)的正常血糖酮癥酸中毒的潛在目標(biāo)。

Limenta等[25]對(duì)SGLT2抑制劑相關(guān)酮癥酸中毒的患者進(jìn)行隨訪，患者發(fā)生酮癥后均接受了住院治療，71%～85%的酮癥發(fā)生在SGLT2抑制劑治療開始后的180 d內(nèi)，涉及女性患者和/或長期站立型的T2DM患者。除了血糖水平外，其余指標(biāo)與正常酮癥酸中毒沒有差異。該研究記錄了典型和正常血糖的糖尿病酮癥酸中毒病例，對(duì)于急性疾病特別是感染和膿腫往往是最常見的促發(fā)因素，其次是胰島素減量或停用，提示及時(shí)評(píng)估和管理潛在的危險(xiǎn)因素對(duì)于降低SGLT2抑制劑引起的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)也十分重要。

4 總結(jié)

由于SGLT2抑制劑獨(dú)立于降糖作用以外的非降糖作用被逐漸證實(shí)，其應(yīng)用日益廣泛，大量隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究證實(shí)SGLT2抑制劑對(duì)心臟及腎臟的保護(hù)作用有利于糖尿病患者急慢性并發(fā)癥的預(yù)防。近年來發(fā)現(xiàn)其還有調(diào)節(jié)及改善機(jī)體能量代謝、改善睡眠呼吸暫停綜合征、減輕炎癥反應(yīng)、延緩非酒精性脂肪肝進(jìn)展、抑制交感神經(jīng)激活等作用，但在使用時(shí)，也要監(jiān)護(hù)可能發(fā)生的潛在不良事件，如泌尿系統(tǒng)感染及發(fā)生血糖正常的酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。隨著越來越多的臨床病例的沉淀，SGLT2抑制劑在多種疾病中將會(huì)有著更為廣闊的應(yīng)用前景。