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    星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化黃芪甲苷二元醇質(zhì)體處方及其理化性質(zhì)考察

    2022-11-03 08:57:50吳少媛馮玉天嬌陳筱瑜黃慶德
    福建中醫(yī)藥 2022年9期

    吳少媛,馮玉天嬌 ,陳筱瑜,黃慶德

    (1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,福建 福州 350122;2.福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院,福建 福州 350101)

    黃芪甲苷(astragaloside Ⅳ,ASIV)為中藥黃芪主要活性成分之一,具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗病毒、抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡、抗腫瘤等藥理作用[1]。近年來有研究表明,ASIV 可有效保護(hù)皮膚成纖維細(xì)胞免于長波紫外線引起的氧化損傷,達(dá)到延緩皮膚光老化的作用[2-5],且當(dāng)ASIV濃度為10 μg/mL時(shí),促進(jìn)皺紋和非皺紋皮膚成纖維細(xì)胞的增殖作用最為明顯[6]。由于ASIV 難溶于水及油脂,在蒸餾水中的溶解度僅為0.01 mg/mL[7],制成外用制劑用于延緩皮膚光老化時(shí),存在經(jīng)皮滲透性差及難以在皮膚達(dá)到有效濃度的問題。所以,應(yīng)用新的制劑技術(shù)來提高ASIV 的溶解度,并改善其經(jīng)皮滲透性能具有重要意義。二元醇質(zhì)體是用二元醇(乙醇、丙二醇)制備醇質(zhì)體,與普通醇質(zhì)體比較,減少了乙醇用量,增加穩(wěn)定性,降低對(duì)皮膚(黏膜)的刺激性,可以發(fā)揮兩者協(xié)同促進(jìn)透皮吸收的作用,增加藥物的透皮吸收并提高藥物在皮膚中的滯留量[8-9]。本實(shí)驗(yàn)在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法對(duì)ASIV 二元醇質(zhì)體處方進(jìn)行優(yōu)化,并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行考察,為制備ASIV 二元醇質(zhì)體凝膠劑的研究提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 EasySep?-3030 高效液相色譜儀-UM5800 蒸發(fā)光散射檢測器(上海通微分析技術(shù)有限公司);MPLR-702 恒溫磁力攪拌器(常州市金壇大地自動(dòng)化儀器廠);BT100-1F 蠕動(dòng)泵(保定蘭格恒流泵有限公司);STARTER3100 PH 酸度儀(美國OHAUS 公司);FA2004N 萬分之一電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司);XS205 十萬分之一電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];NICOMP 380ZLS 納米粒度及電位分析儀(美國PSS粒度儀公司);H7650 透射電子顯微鏡(日本HITACHI 公司);UFC5003BK 超濾離心管(美國 Merck Millipore 公司)。

    1.2 試藥 ASIV對(duì)照品(純度≥98%)、ASIV原料藥(純度98%)、聚山梨酯-80(上海源葉生物科技有限公司,批號(hào):J25F10T81373、C14J9Q65734、Z17D9Y77 731);大豆卵磷脂[艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司,批號(hào):SY-SI-190602];磷酸二氫鉀(上海麥克林生化科技有限公司,批號(hào):C10419856);磷酸、無水乙醇、丙二醇、甲醇、乙腈(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);水為超純水;甲醇、乙腈均為色譜純;其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 ASIV 二元醇質(zhì)體制備 準(zhǔn)確稱取處方量的ASIV、大豆卵磷脂、聚山梨酯-80、二元醇(乙醇-丙二醇),置錐形瓶中,在室溫密閉條件下,攪拌20 min至完全溶解,為A 相。設(shè)置攪拌速度為700 r/min,將處方量的超純水(B 相)以1 mL/min 的速度緩慢加入A 相中,結(jié)束后繼續(xù)攪拌90 min,冷卻至室溫,即得ASIV 二元醇質(zhì)體,4 ℃條件下保存。同法制備空白二元醇質(zhì)體。

    2.2 HPLC-ELSD 測定ASIV 含量方法的建立

    2.2.1 色譜條件 色譜柱:Diamonsil C1(8250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈∶水(36∶64);溫度:70 ℃;壓力:3.89 bar;信號(hào):30 mV;氣體流量:2.50 L/min;流速:1.0 mL/min;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.2.2 對(duì)照品溶液制備 精密稱定ASIV 對(duì)照品適量,置25 mL 量瓶中,加甲醇超聲溶解,冷卻至室溫后用甲醇稀釋至刻度,0.22 μm 微孔濾膜濾過,得濃度為 992.00 μg/mL 的 ASIV 對(duì)照品母液,備用。

    2.2.3 供試品溶液制備 精密吸取3 mL ASIV 二元醇質(zhì)體,置10 mL 量瓶中,加甲醇超聲溶解,冷卻至室溫后用甲醇稀釋至刻度,0.22 μm 微孔濾膜濾過,即得供試品溶液。

    2.2.4 陰性對(duì)照溶液制備 精密量取3 mL 空白二元醇質(zhì)體,置10 mL 量瓶中,加甲醇超聲溶解,冷卻至室溫后用甲醇稀釋至刻度,0.22 μm 微孔濾膜濾過,即得陰性對(duì)照溶液。

    2.2.5 專屬性試驗(yàn) 將對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性對(duì)照溶液分別注入高效液相色譜儀,按“2.2.1”項(xiàng)下的色譜條件檢測,結(jié)果見圖1。由圖可知,在該色譜條件下,制備二元醇質(zhì)體的各輔料對(duì)ASIV的含量測定無干擾,專屬性好。

    圖1 高效液相色譜圖

    2.2.6 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下的對(duì)照品母液用甲醇稀釋,分別配成濃度為49.60、69.44、89.28、297.60、694.40、992.00 μg/mL 的 ASIV對(duì)照品溶液,0.22 μm 微孔濾膜濾過,按“2.2.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣檢測,記錄峰面積。以ASIV 的質(zhì)量濃度C(μg/mL)的對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)X,以測得的峰面積A 的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)Y,進(jìn)行線性回歸,得回歸方程:Y=1.637X+8.171,r=0.999 9。結(jié)果表明,ASIV在49.60~992.00 μg/mL范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

    2.2.7 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.2.6”項(xiàng)下濃度為694.40 μg/mL 的對(duì)照品溶液,重復(fù)進(jìn)樣 6 次,測定峰面積,計(jì)算RSD值為0.10%,表明儀器精密度良好。

    2.2.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批ASIV 二元醇質(zhì)體樣品6 份,按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,測定ASIV 的峰面積,計(jì)算 ASIV 含量和RSD值,RSD值為2.99%,表明本方法重復(fù)性良好。

    2.2.9 回收率試驗(yàn) 取已知濃度的ASIV 二元醇質(zhì)體1.5 mL,置10 mL 量瓶中,分別加入ASIV 對(duì)照品1.913、1.594、1.275 mg,每一濃度水平各 3 份,按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,測定其峰面積,計(jì)算平均回收率和RSD值。結(jié)果平均回收率為101.21%,RSD為 1.01%。

    2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)

    2.3.1 超濾離心法測定包封率 精密量取0.4 mL ASIV 二元醇質(zhì)體置于5 mL 量瓶中,用甲醇超聲破乳后,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,0.22 μm 微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,測定ASIV 含量為W1。精密量取0.4 mL ASIV 二元醇質(zhì)體置截留分子量為50 kD 超濾離心管中,以 6 000 r/min 離心 60 min[10],移取全部濾液,置2 mL 量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,0.22 μm 微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,測定 ASIV 含量為W2,計(jì)算包封率。

    包封率=(W1-W2)/W1×100%

    2.3.2 粒徑、PDI 和Zeta 電位測定 取適量ASIV 二元醇質(zhì)體,純化水稀釋后用納米粒度及電位分析儀測定其粒徑和Zeta 電位。

    2.4 ASIV 二元醇質(zhì)體處方篩選

    2.4.1 聚山梨酯-80 含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響 分別取0.00%、0.50%、0.75%、1.00%、1.25%、1.50%(W/V)的聚山梨酯-80 及處方量ASIV 和大豆卵磷脂,量取一定比例的乙醇、丙二醇和水,按“2.1”項(xiàng)下方法制備二元醇質(zhì)體,每組平行制備3 份,按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下方法測定包封率(A)、平均粒徑(B)、Zeta 電位(C),計(jì)算綜合評(píng)分,綜合評(píng)分=Ai/Amax×50+Bmin/Bi×25+Ci/Cmax×25,結(jié)果見表1。結(jié)果表明,聚山梨酯-80 含量為0.75%時(shí)的綜合評(píng)分最高。

    表1 聚山梨酯-80 含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    表1 聚山梨酯-80 含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    組號(hào)1 2 3 4 5 6聚山梨酯-80/%0.00 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50綜合評(píng)分/分0 89.49 95.61 92.84 90.90 89.12包封率/%—80.33±0.02 78.64±0.01 76.57±0.01 77.89±0.00 71.83±0.01粒徑/nm—222.90±1.90 217.40±1.64 188.37±1.96 229.87±1.50 220.97±1.45 Zeta電位/mV—15.27±0.21 20.79±2.02 16.78±1.24 18.24±0.46 19.21±0.31

    2.4.2 大豆卵磷脂用量的考察 分別取2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%(W/V)的大豆卵磷脂及處方量ASIV、0.75%聚山梨酯-80,量取一定比例的乙醇、丙二醇和水,按“2.1”項(xiàng)下方法制備二元醇質(zhì)體,按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下方法測定包封率、平均粒徑、Zeta電位,計(jì)算綜合評(píng)分,結(jié)果見表2。結(jié)果表明,大豆磷脂含量為4.0%時(shí)的綜合評(píng)分最高。

    表2 大豆卵磷脂含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    表2 大豆卵磷脂含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    組號(hào)1 2 3 4 5 6大豆卵磷脂/%2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50包封率/%68.24±0.02 74.51±0.02 75.30±0.00 76.64±0.00 85.11±0.00 86.42±0.00粒徑/nm 235.60±4.37 259.50±2.00 241.00±2.99 242.40±4.20 223.87±7.18 253.10±0.36 Zeta電位/mV 13.54±0.35 13.93±0.42 14.71±0.13 16.01±0.61 17.35±1.24 16.33±0.14綜合評(píng)分/分82.74 84.75 87.99 90.50 99.24 95.64

    2.4.3 丙二醇和乙醇比例的考察 取處方量ASIV、0.75%聚山梨酯-80 及4.0%(W/V)的大豆卵磷脂,一定比例的二元醇相(乙醇與丙二醇的比例分別為 9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9),按“2.1”項(xiàng)下方法制備二元醇質(zhì)體,乙醇與丙二醇比例為1∶9 的處方組未形成醇質(zhì)體,其余8 組于4 ℃冰箱放置,24 h 后乙醇與丙二醇比例為 4∶6、3∶7、2∶8 的處方組均出現(xiàn)不同程度的沉淀,其余5 組仍為醇質(zhì)體狀態(tài),按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下方法測定包封率、平均粒徑、Zeta電位,計(jì)算綜合評(píng)分,結(jié)果見表3。結(jié)果表明,乙醇和丙二醇的比例對(duì)是否能形成二元醇質(zhì)體影響較大,當(dāng)乙醇占二元醇體系含量的50%以下時(shí),無法形成穩(wěn)定的二元醇質(zhì)體,當(dāng)乙醇和丙二醇的比例為8∶2 時(shí),綜合評(píng)分最高。

    表3 乙醇丙二醇比例對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    表3 乙醇丙二醇比例對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    組號(hào)1 2 3 4 5乙醇∶丙二醇9∶1 8∶2 7∶3 6∶4 5∶5包封率/%72.90±0.00 85.66±0.00 82.21±0.01 84.23±0.01 83.36±0.00粒徑/nm 268.20±4.19 222.33±0.85 158.67±1.63 192.93±2.02 201.60±0.95 Zeta電位/mV 20.68±0.58 24.27±0.48 16.74±0.79 19.81±0.67 19.89±0.92綜合評(píng)分/分78.64 92.84 90.23 90.13 88.82

    2.4.4 藥物含量的考察 分別精密稱取0.10%、0.12%、0.14%、0.16%、0.18%、0.20%、0.22%(W/V)的ASIV 及處方量的聚山梨酯-80 和大豆卵磷脂,量取一定比例的乙醇、丙二醇和水,按“2.1”項(xiàng)下方法制備二元醇質(zhì)體,于4 ℃冰箱放置24 h 后,藥物含量為0.16%、0.18%、0.20%和0.22%的處方組出現(xiàn)沉淀,其余組穩(wěn)定,按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下方法測定包封率、平均粒徑、Zeta 電位,計(jì)算綜合評(píng)分,結(jié)果見表4。結(jié)果表明,當(dāng)藥物含量為0.12%時(shí),綜合評(píng)分最高。

    表4 藥物含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    表4 藥物含量對(duì)二元醇質(zhì)體的影響(,n=3)

    組號(hào)1 2 3藥物含量/%0.10 0.12 0.14包封率/%86.88±0.00 89.76±0.01 93.03±0.00粒徑/nm 209.70±2.34 223.47±3.00 198.97±3.20 Zeta電位/mV 20.68±3.71 22.14±2.70 14.19±0.35綜合評(píng)分/分95.42 97.26 92.16

    2.4.5 星點(diǎn)效應(yīng)-響應(yīng)面優(yōu)化二元醇質(zhì)體處方

    2.4.5.1 星點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)單因素篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果,聚山梨酯-80 的含量為0.75%,藥物含量為0.12%,二元醇與水的比例為4∶6。由于大豆卵磷脂含量以及無水乙醇含量對(duì)二元醇質(zhì)體綜合評(píng)分影響較大,因此選擇以大豆卵磷脂含量(X1,W/V)、無水乙醇含量(X2,V/V)為考察因素進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì),因素與水平見表5。以包封率(Y1)與平均粒徑(Y2)為指標(biāo),并將二者線性歸一化[11],歸一值(di)范圍分別為 Y1(Ymin=69.50%,Ymax=91.28%)、Y2(Ymin=147.4,Ymax=347.4)。通過總評(píng)歸一值 OD[OD=(d1d2d3…dn)1/n,dmax=(Yi-Ymin)/(Ymax-Ymin),dmin=(Ymax-Yi)/(Ymax-Ymin)]評(píng)價(jià) ASIV 二元醇質(zhì)體的質(zhì)量,Y1對(duì)OD 值的貢獻(xiàn)根據(jù)公式dmax計(jì)算其d 值,Y2對(duì)OD 值的貢獻(xiàn)根據(jù)公式dmin計(jì)算其d 值。在響應(yīng)面上直觀地讀出各因素的最優(yōu)區(qū)間,確定最優(yōu)處方。試驗(yàn)安排以及結(jié)果見表6。

    表5 因素水平表

    表6 試驗(yàn)安排及結(jié)果

    2.4.5.2 模型擬合 運(yùn)用Design-Expert 8.0.6 軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行多元非線性擬合,得到OD 值(Y)對(duì)大豆卵磷脂含量(X1)、無水乙醇含量(X2)的響應(yīng)方程為:Y=0.75+0.1X1-0.11X2+0.17X1X2-0.14X12-0.28X2(2R2=0.949 0)。對(duì)響應(yīng)方程進(jìn)行方差分析,結(jié)果見表7。該響應(yīng)方程的P<0.01,表明該模型方程極顯著。在回歸模型中的一次項(xiàng)大豆卵磷脂含量(X1)的P<0.05、無水乙醇含量(X2)的P<0.01,表明其對(duì)OD 值影響顯著,影響程度為:乙醇含量(X2)>磷脂含量(X1);二次項(xiàng)X12和X22以及交互項(xiàng)X1X2對(duì)OD 值的影響均顯著(P<0.01)。該方程的失擬項(xiàng)的P>0.05,失擬項(xiàng)差異不顯著,表明本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可靠,得到的響應(yīng)面方程可用于ASIV 二元醇質(zhì)體處方優(yōu)化。

    表7 方差分析結(jié)果

    2.4.5.3 響應(yīng)面分析 運(yùn)用Design-Expert 8.0.6 軟件繪制OD 值與變量大豆卵磷脂含量(X1)和乙醇含量(X2)的三維響應(yīng)面圖和二維等高線圖,見圖2。從圖中可知,兩因素對(duì)OD 值的響應(yīng)曲面坡度較大,說明2 個(gè)因素對(duì)OD 值的影響較大,等高線圖的形狀接近橢圓形,且等高線較密集,說明大豆卵磷脂含量(X1)和乙醇含量(X2)兩因素交互作用較顯著。

    圖2 大豆卵磷脂含量與乙醇含量交互作用對(duì)OD 值的響應(yīng)面及等高線圖

    2.4.5.4 響應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測 在滿足ASIV 二元醇質(zhì)體OD 值最大化條件下,利用Design-Expert 8.0.6軟件優(yōu)化處方,得到大豆卵磷脂含量及無水乙醇含量的優(yōu)化值分別為3.86%、27.13%,預(yù)測的粒徑為220.77 nm,包封率為89.49%。

    2.4.5.5 驗(yàn)證試驗(yàn) 按“2.4.5.4”項(xiàng)下最優(yōu)處方,平行制備6 份ASIV 二元醇質(zhì)體,分別測定其包封率、粒徑,結(jié)果見表8。實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值偏差均<4%,說明響應(yīng)方程有較好的預(yù)測性,可用于ASIV 二元醇質(zhì)體處方的優(yōu)化。

    表8 預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值比較(,n=6)

    表8 預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值比較(,n=6)

    指標(biāo)包封率/%粒徑/nm Zeta電位/mV PDI預(yù)測值89.490 220.770偏差/%-3.587 2.854——實(shí)驗(yàn)值86.280±0.030 227.070±5.030-21.060±0.320 0.172±0.016——

    2.5 ASIV 二元醇質(zhì)體理化性質(zhì)

    2.5.1 ASIV 二元醇質(zhì)體形態(tài) 取適量ASIV 二元醇質(zhì)體滴加到載有Formvar 支持膜的銅網(wǎng)上,用少量2%磷鎢酸負(fù)染,自然揮干后,置于透射電子顯微鏡下觀察二元醇質(zhì)體形態(tài),結(jié)果見圖3,本品形態(tài)規(guī)整,呈球形或類球形。

    圖3 ASIV 二元醇質(zhì)體透射電鏡圖(×50 000)

    2.5.2 粒徑、PDI和Zeta電位測定 取適量ASIV二元醇質(zhì)體,純化水稀釋后用納米粒度及電位分析儀測定其粒徑和Zeta 電位,粒徑分布見圖4。結(jié)果表明,ASIV 二元醇質(zhì)體的平均粒徑為(227.07±5.03)nm,PDI 值為(0.172±0.016),說明本品粒徑較小且分布均勻;電位值為(-21.06±0.32)mV,說明本品比較穩(wěn)定,不易聚集。

    圖4 ASIV 二元醇質(zhì)體粒徑分布圖

    2.5.3 ASIV二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性考察 按“2.4.5.4”項(xiàng)下優(yōu)化的處方制備6 批ASIV 二元醇質(zhì)體,在4 ℃條件下貯存,分別于第 0、15、30、90 天按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下方法測定包封率、平均粒徑、Zeta 電位,結(jié)果見表9。結(jié)果表明,ASIV 二元醇質(zhì)體在4 ℃條件下穩(wěn)定性良好。

    表9 ASIV 二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(,n=6)

    表9 ASIV 二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(,n=6)

    時(shí)間/d 0 15 30 90包封率/%86.28±0.03 86.37±0.01 86.71±0.02 87.41±0.01粒徑/nm 227.07±5.03 229.02±3.84 235.07±6.50 247.47±12.21 Zeta電位/mV 20.03±2.97 21.07±1.64 20.23±1.45 21.90±1.55

    3 討 論

    由于二元醇質(zhì)體體系中保留一定比例的醇相,常用的制備方法為注入法、注入-超聲法。注入-超聲法因?yàn)閼?yīng)用了探頭超聲,可以減小醇質(zhì)體的粒徑。預(yù)試驗(yàn)分別采用注入法、注入-超聲法制備ASIV 二元醇質(zhì)體,結(jié)果表明,注入-超聲法隨著超聲時(shí)間的增加,醇質(zhì)體粒徑逐漸減小,由220 nm降至137 nm 左右,但包封率也由87%降低至66%,為保證制劑具有較高的包封率,本實(shí)驗(yàn)最后選擇采用注入法制備ASIV 二元醇質(zhì)體。

    醇相比例對(duì)醇質(zhì)體質(zhì)量影響較大,一般醇質(zhì)體中乙醇含量不能>45%,否則乙醇將溶解并破壞醇質(zhì)體磷脂囊泡結(jié)構(gòu)[12]。本實(shí)驗(yàn)前期對(duì)二元醇含量(10%~60%)進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)二元醇含量在10%~30%時(shí),制備的二元醇質(zhì)體會(huì)產(chǎn)生沉淀,分析原因可能是ASIV 是一種難溶解成分[7],當(dāng)處方中二元醇比例較小時(shí),部分ASIV 析出產(chǎn)生沉淀;二元醇含量>50%時(shí),體系為澄清透明溶液,不能形成醇質(zhì)體,原因可能是二元醇溶解、破壞了磷脂囊泡結(jié)構(gòu)。所以,本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行二元醇質(zhì)體處方優(yōu)化時(shí)將二元醇與水相的比例確定為4∶6。

    二元醇質(zhì)體的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為包封率、平均粒徑、PDI 及Zeta 電位,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方試驗(yàn)中由于各水平條件下二元醇質(zhì)體的Zeta電位和PDI 值變化不大,所以數(shù)據(jù)分析時(shí)只選擇包封率和平均粒徑的OD值作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法的響應(yīng)值。結(jié)果表明,模型擬合情況良好,響應(yīng)方程的P值為0.000 2,模型方程極顯著,失擬項(xiàng)的P值為0.521 5,失擬項(xiàng)差異不顯著,表明實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可靠。經(jīng)驗(yàn)證,優(yōu)化處方各評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)測值與試驗(yàn)值的偏差均<4%,可用于ASIV 二元醇質(zhì)體處方的優(yōu)化。

    綜上,本實(shí)驗(yàn)通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化ASIV 二元醇質(zhì)體處方,建立的響應(yīng)方程具有良好的預(yù)測性,優(yōu)化所得的二元醇質(zhì)體處方為:大豆卵磷脂含量3.86%,無水乙醇含量27.13%,丙二醇含量12.87%,水含量60%,制得的ASIV 二元醇質(zhì)體性質(zhì)穩(wěn)定。

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