基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探索陸曙教授治療冠心病用藥規(guī)律

嚴(yán)姣 陸曙 孔令豪

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)碩士研究生 江蘇南京 210023；2南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院心血管科江蘇無(wú)錫214071；3江蘇省無(wú)錫市龍砂醫(yī)學(xué)流派研究院 無(wú)錫 214071）

冠心病是冠脈血管發(fā)生粥樣硬化，引起管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚或壞死的心臟疾病[1]。在我國(guó)，冠心病的發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)，中醫(yī)藥對(duì)冠心病的預(yù)防和治療也有其獨(dú)到之處。陸曙教授是南京中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生導(dǎo)師，第6批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、江蘇省名中醫(yī)、江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才，從醫(yī)數(shù)十年，學(xué)驗(yàn)俱豐。余有幸跟師學(xué)習(xí)，現(xiàn)利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)將陸曙教授治療冠心病的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 臨床病例資料來(lái)源于2015年至2020年學(xué)生記錄的陸曙教授于無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院坐診的門(mén)診病歷，病歷內(nèi)容按統(tǒng)一格式當(dāng)場(chǎng)記錄。選擇復(fù)診時(shí)病歷記錄治療有效者納入，由雙人錄入臨床診療數(shù)據(jù)庫(kù)。錄入內(nèi)容包括患者基本信息（姓名、性別、年齡）、癥狀、體征、四診、方藥、處方出處及西醫(yī)檢查結(jié)果等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 主要診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[1]中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且能反映陸曙診療冠心病的處方思路。醫(yī)案信息完整，錄入要求內(nèi)容無(wú)缺漏。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷記錄不完整；無(wú)中醫(yī)藥治療方案。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立及分析 選取陸曙教授門(mén)診就診患者，中醫(yī)診斷為胸痹病或胸痹心痛病，西醫(yī)診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?，自愿接受中醫(yī)藥治療，記錄其基本信息、主要癥狀、辨證分型、中藥處方，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V3.0）中的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)分析及用藥規(guī)律挖掘，包括頻次統(tǒng)計(jì)、性味統(tǒng)計(jì)、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選結(jié)果 本研究共納入陸曙教授治療的冠心病門(mén)診病例480例，提取處方462首。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 本研究共提取處方462首，共涉及中藥143味，使用頻次共5 884次，用藥頻率≥80次的有26味，降序排序，其中頻次統(tǒng)計(jì)前5位的中藥為丹參、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀。見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)（用藥頻次≥80次的中藥）

2.3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 提取處方中所涉及的143味中藥，共5 884次使用頻次，通過(guò)軟件進(jìn)行藥性的使用頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示溫性、寒性中藥居多，其中溫性藥2 589次（44.00%），寒性藥2 013次（34.21%），平性藥883次（15.01%），熱性藥235次（3.99%），涼性藥164次（2.79%）。見(jiàn)圖1。五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，苦味、辛味中藥居多，其中苦味藥1 893（32.17%），辛味藥1 775（30.17%），甘味藥1 637（27.82%），酸味藥461（7.83%），咸味藥118（2.01%）。見(jiàn)圖2。通過(guò)軟件進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，得出歸經(jīng)總頻次為12 192次，結(jié)果顯示，歸經(jīng)前三位為脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，其中脾經(jīng)2 244次（18.41%），肺經(jīng)2 136次（17.52%），胃經(jīng)1 950（15.99%）。見(jiàn)圖3、圖4。

圖1 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

圖2 中藥五味統(tǒng)計(jì)

圖3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)柱狀圖

圖4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.4 組方規(guī)律分析 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)計(jì)算核心處方，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為100，置信度為0.95。支持度個(gè)數(shù)代表藥物組合出現(xiàn)的頻次，置信度代表藥物之間的關(guān)聯(lián)性。本結(jié)果共涉及核心藥物15味，按頻次降序排列，選取頻次≥100次的藥物組合。見(jiàn)表2。利用關(guān)聯(lián)規(guī)則功能對(duì)總共462首方劑進(jìn)行規(guī)則分析，共得到6條規(guī)則，將置信度降序排列。見(jiàn)表3。再通過(guò)“網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洹惫δ軐⑺幬镪P(guān)聯(lián)情況進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示。見(jiàn)圖5。

表2 頻次≥100次的用藥組合

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖5 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖示

2.5 核心處方 基于“K均值聚類(lèi)算法”和“改進(jìn)的互信息法”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過(guò)平臺(tái)發(fā)掘核心組合。將所納入的462條處方進(jìn)行分析后得出，中藥之間存在相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提取組合，可得到核心處方3個(gè)。見(jiàn)表4。

表4 治療冠心病的核心處方

3 討論

冠心病根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)的胸痹病、胸痹心痛病、真心痛、厥心痛等范疇。《金匱要略》總結(jié)本病病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，乃本虛標(biāo)實(shí)之證。即機(jī)體氣血陰陽(yáng)虧虛為本虛，加上寒凝、痰濁、氣滯、血瘀相互影響，互為因果[2]。陸曙教授在此基礎(chǔ)上，更強(qiáng)調(diào)腎虛、火熱、氣郁、痰瘀的重要性，認(rèn)為冠心病以年老者居多，年老則腎氣衰弱，氣虛及陽(yáng)，腎陽(yáng)虧虛則心失溫煦，腎陰不足則心失濡潤(rùn)，二者皆可導(dǎo)致心陽(yáng)不振發(fā)為胸痹。氣為血之帥，氣行則血行，情志不遂，氣郁日久，影響心主血脈，致血行失暢，脈絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致胸痹心痛，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的冠心病與抑郁呈正相關(guān)的結(jié)論不謀而合[3]。脂質(zhì)積聚、血糖升高是造成脈管硬化、狹窄的高危因素，參考中醫(yī)古籍及名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，這種血液渾濁的狀態(tài)可以表述為“血濁”，濁邪客于血中，起病隱匿而漫長(zhǎng)，至癥狀漸深，則合并或轉(zhuǎn)化為痰、瘀、毒等[4]。痰濕血濁凝聚，阻滯血脈，致痰瘀互結(jié)，血脈痹阻。同時(shí)，氣郁、痰瘀日久皆可化火，火熱內(nèi)生，最終導(dǎo)致“熱結(jié)血脈”，張佳樂(lè)等[5]通過(guò)對(duì)冠心病熱相關(guān)證進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)“虛郁-痰瘀-熱化-成結(jié)”等復(fù)雜病機(jī)的級(jí)聯(lián)規(guī)律。因此，在胸痹病的治療上，陸曙教授強(qiáng)調(diào)要特別注意腎虛、火熱、氣郁、痰瘀等病理因素，治療上倡導(dǎo)補(bǔ)腎清火、理氣解郁、化痰散瘀。

高頻用藥分析結(jié)果顯示，陸曙教授治療冠心病的常用藥物有丹參、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀、枳實(shí)、川芎、厚樸、楮實(shí)子、焦梔子、姜半夏、白術(shù)、肉桂、蒼術(shù)、薤白等。以上藥物功效大致可按照“理氣解郁、活血化瘀、化痰利濕”等功用進(jìn)行分類(lèi)。

第一類(lèi)為理氣類(lèi)藥物，如紫檀、枳實(shí)、薤白、香附等。《素問(wèn)》曰：“悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”，“心主身之血脈”?！鹅`樞》曰：“血脈和利，精神乃居”，皆闡述了情志變化對(duì)心的影響，指出情志過(guò)極容易打破機(jī)體的平和狀態(tài)，耗傷五臟尤其心臟精氣，可見(jiàn)調(diào)暢情志對(duì)血脈和利的重要性[6]。神志清明則血脈和利，臟腑精氣轉(zhuǎn)樞條暢，主脈之心得以濡養(yǎng)，人之形神相合，百病弗生[7]。中醫(yī)基礎(chǔ)理論的心系功能主要包括“心主血脈”和“心主神明”兩個(gè)范疇，前者與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心血管病的理論相一致，后者則涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)的心理和精神領(lǐng)域[8]。因此陸曙教授善用理氣類(lèi)藥物，尤其針對(duì)冠心病合并焦慮、抑郁的患者，如臨床表現(xiàn)為心胸滿悶，隱痛，多疑善慮，喜太息，遇情志不遂易加重，苔薄膩，脈弦細(xì)者，治療倡導(dǎo)理氣解郁，多配伍柴胡疏肝散、逍遙散、越鞠丸、半夏厚樸湯等，均獲得顯著療效。

第二類(lèi)為活血類(lèi)藥物，如丹參、川芎、紫檀等。明清時(shí)期，王清任等醫(yī)家提出用活血化瘀法治療胸痹，并創(chuàng)制了經(jīng)典方血府逐瘀湯以治療胸中血瘀。陳可冀院士提出胸痹的病機(jī)主要是“心血瘀阻，血脈不通”，其團(tuán)隊(duì)認(rèn)為“血瘀”貫穿在胸痹的始終，“血瘀”既是胸痹的病因病機(jī)，也是其病理產(chǎn)物，在胸痹病的各種證型之中，“血瘀”都可存在，故在治療中多用丹參、赤芍、紅花等活血化瘀之品[9]。陸曙教授師承陳可冀院士，善用活血化瘀之品，且用藥平和，診療時(shí)仔細(xì)詢問(wèn)患者平素服藥情況，兼顧西藥抗凝、抗血小板聚集類(lèi)藥物的使用，注意觀察并詢問(wèn)有無(wú)出血傾向，甚少使用破血逐血等攻伐之品，并常佐益氣、養(yǎng)陰之品以顧護(hù)正氣。若兼心陽(yáng)虛者，常配伍黃芪、黨參等以溫助心陽(yáng)；若兼心陰虛者，常配伍當(dāng)歸、生地、麥冬等以滋養(yǎng)心陰；若兼痰濁者可配伍茯苓、白術(shù)等以健脾化痰；若兼氣滯者，常配伍丹參、郁金等以行氣活血。

第三類(lèi)藥物為利濕化痰類(lèi)藥物，如茯苓、砂仁、厚樸、蒼術(shù)等。我國(guó)古人就已經(jīng)提出用芳香化濕的方法來(lái)治療心胸胃脘部痛，梁·陶弘景在《名醫(yī)別錄》中記載：“雞舌、藿香治霍亂、心痛”。《神農(nóng)本草經(jīng)》在胸痹的治療中，也記載了許多化痰祛濕的單味藥物，如茯苓“治胸脅逆氣，心下結(jié)痛”、菖蒲“開(kāi)心孔，補(bǔ)五臟，通九竅”、半夏“治心下堅(jiān)，胸脹”等。清代醫(yī)家葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中也有用半夏、厚樸、枳實(shí)等理氣化痰，治療胸痹心痛的案例[10]。陳可冀院士提出，如若水濕痰濁不除，則胸中陽(yáng)氣難復(fù)，因此治療胸痹病時(shí)，要祛痰濁、利水濕與活血化瘀并重，以利氣機(jī)，助復(fù)陽(yáng)氣。值得注意的是，濕為陰邪，重濁粘滯，纏綿糾葛，難以祛除，因此既要祛內(nèi)濕，亦要除表濕，以使邪無(wú)留存之地[11]。此類(lèi)患者的臨床表現(xiàn)多為胸悶隱痛，咯吐痰涎，納呆便溏，形體肥胖，舌胖有齒痕，苔滑膩，脈滑。陸曙教授常在理氣活血的基礎(chǔ)上，加用健脾化濕，芳香化濕類(lèi)藥物，痰濕明顯者配伍二陳湯；痰熱者常配伍黃連溫膽湯；水氣上沖者配伍苓桂術(shù)甘湯；心氣陽(yáng)虛者予自擬苓桂養(yǎng)心湯（黃芪、茯苓、炒白術(shù)、桂枝、防己、炙甘草）等，均取得不錯(cuò)的臨床療效。

根據(jù)中藥使用頻數(shù)進(jìn)行聚類(lèi)分析，得出陸曙教授辨治冠心病的核心處方4首。

處方1：川芎，蒼術(shù)，丹參，焦梔子，制香附，六神曲，僵蠶，枸杞子。主方為越鞠丸。越鞠丸出自《丹溪心法》，可治六郁，方中香附疏肝解郁，以治氣郁，為君藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，香附醇提物以及單體化合物圓柚酮（Nootkatone）能有效抑制膠原蛋白、凝血酶等誘導(dǎo)的血小板凝聚，從香附中提取的黃酮類(lèi)、苷類(lèi)、總生物堿及酚類(lèi)化合物具有強(qiáng)心、降壓、減緩心率的作用[12]。劉秀梅等[13]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提取到4個(gè)與心血管相關(guān)的主要通路。即鈣離子信號(hào)通路、磷酸肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信號(hào)通路、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-蛋白激酶G（cGMP-PKG）信號(hào)通路和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)川芎主要通過(guò)發(fā)揮抗炎、促心臟收縮、持續(xù)的促血管生成和心臟保護(hù)四種作用而達(dá)到治療心血管疾病的目的。蒼術(shù)及其有效成分具有降低高血糖、高血尿酸、高血壓以及保護(hù)心肌的作用[14]。

處方2：薤白，枳實(shí)，厚樸，丹參，瓜蔞皮，桂枝，川芎，焦梔子。主方為枳實(shí)薤白桂枝湯。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治第九》中有云：“胸痹心中痞氣，氣結(jié)在胸，胸滿。脅下逆搶心，枳實(shí)薤白桂枝湯主之，人參湯亦主之?！狈街泄鲜V甘寒入肺，滌痰散結(jié)，薤白辛溫散寒、通陽(yáng)寬胸，共為君藥。枳實(shí)、厚樸下氣破結(jié)、消痞除滿，共為臣藥。桂枝通陽(yáng)散寒、降逆平?jīng)_，為佐藥。諸藥共奏升降氣機(jī)、散寒滌痰、宣通痹阻之功。陸曙教授既往研究表明，在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，加用枳實(shí)薤白桂枝湯能進(jìn)一步緩解以血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為主證的不穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9/組織金屬蛋白酶抑制劑-1（MMP-9/TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9/組織金屬蛋白酶抑制劑-1mRNA（MMP-9/TIMP-1mRNA）水平，更有利于保持細(xì)胞外基質(zhì)的平衡和斑塊的穩(wěn)定[15]。

處方3：丹參，茯苓，穿山龍，川芎，杏仁，楮實(shí)子，黃連，肉桂。主方為陸曙教授自擬交泰調(diào)脈方（丹參、楮實(shí)子、黃連、肉桂）及《時(shí)方歌括》所載丹參飲。交泰調(diào)脈方以丹參為君，活血調(diào)經(jīng)，楮實(shí)子滋腎益陰；合肉桂雙補(bǔ)陰陽(yáng)、水火和濟(jì)；并取《韓氏醫(yī)通》交泰丸之意，加入黃連以清泄心火、安神定志。全方共奏調(diào)暢血脈、交通心腎、寧心安神之功。楊嫄等[16]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，交泰調(diào)脈方可能參與心肌細(xì)胞凋亡、血管新生、心肌保護(hù)等過(guò)程，并參與調(diào)節(jié)血糖及血脂代謝，調(diào)節(jié)心臟血供，改善心肌細(xì)胞低氧耐受水平，延緩動(dòng)脈硬化及心室重構(gòu)等過(guò)程。丹參飲中重用丹參為君以活血祛瘀，佐入檀香、砂仁以行氣止痛，所謂氣為血之帥，血為氣之母，氣行血暢，諸疼痛自除。處方3體現(xiàn)的丹參飲與交泰調(diào)脈方二者皆以丹參為君，根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，丹參為用藥頻次第一的中藥，丹參與砂仁的組合為頻次第一的用藥組合，可見(jiàn)陸曙教授善用丹參。丹參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，原文描述為“味苦，微寒，主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破徵除瘕，止煩滿，益氣”，將其列為上品，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛之功效，常用于治療心悸失眠、胸痹心痛、熱痹疼痛、脘腹脅痛等瘀血諸證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參的化學(xué)成分主要有二萜類(lèi)、三萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、酚酸類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi)化合物、多糖等。其中二萜類(lèi)與酚酸類(lèi)化合物是丹參的主要活性成分[17]。丹參中的丹酚酸A、多糖類(lèi)成分具有降低大鼠主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積、降血清甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平的作用[18]?？卓『绲萚19]通過(guò)構(gòu)建研究冠心病伴抑郁小鼠模型，發(fā)現(xiàn)丹參的有效成分丹參酮ⅡA能夠有效抑制ApoE－/－小鼠血清中脂質(zhì)和促炎因子的增加，促進(jìn)抗炎因子的釋放，抑制ApoE－/－小鼠主動(dòng)脈竇內(nèi)膜脂質(zhì)積累和粥樣斑塊的形成，改善ApoE－/－小鼠抑郁樣行為。Lin P等[20～21]通過(guò)建立大鼠心肌缺血模型和H9C2細(xì)胞炎癥模型，得出丹酚酸B具有明顯的抗炎、護(hù)心、抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用。王春玲等[22]研究表明，丹參提取物主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激等過(guò)程，降低炎癥介質(zhì)水平、改善血流動(dòng)力學(xué)、改善凝血功能，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

綜上所述，本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V3.0）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，統(tǒng)計(jì)分析陸曙教授治療冠心病的選方用藥，將其臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化，以探究其用藥規(guī)律，對(duì)于冠心病的治療有指導(dǎo)意義。本研究得出，陸曙教授治療冠心病善用理氣類(lèi)、活血類(lèi)及利濕化痰類(lèi)中藥，尤其擅長(zhǎng)丹參的使用，善用經(jīng)方及自創(chuàng)方，常用方為交泰調(diào)脈方及丹參飲，用藥方面寒溫并用，且用量平和，注意雙心同治，善用柴胡疏肝散、逍遙丸、越鞠丸等調(diào)節(jié)患者抑郁情緒，并注意患者服藥情況及活血藥的運(yùn)用，避免使用過(guò)量導(dǎo)致出血傾向。其針對(duì)腎虛、火熱、氣郁、痰瘀多見(jiàn)，善理氣解郁、活血化瘀、化痰利濕，將“化瘀”貫穿在冠心病治療的始終，表濕與內(nèi)濕同治，使邪無(wú)留存之地，注意本證與兼夾證及其演化，在辨證論治的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)知識(shí)，對(duì)單味中藥及藥對(duì)的作用機(jī)理有更深刻的把握，中西醫(yī)結(jié)合才能在疾病治療過(guò)程中占取優(yōu)勢(shì)。本研究亦有很多不足之處，如樣本量不足以及缺乏對(duì)中藥藥對(duì)的分析，將在后續(xù)研究中對(duì)此進(jìn)行完善，以期將名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想傳承發(fā)揚(yáng)，推動(dòng)中醫(yī)事業(yè)的發(fā)展。