來曲唑合歸術(shù)益坤方治療耐克羅米芬多囊卵巢綜合征不孕的療效與安全性觀察

林雪娥 黃劍雄 陳麗珠

（莆田學(xué)院附屬醫(yī)院婦科 福建莆田 351100）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是內(nèi)分泌紊亂性疾病，以持續(xù)性不排卵、高雄激素血癥為典型臨床特征[1]。該病臨床治療多以改善激素水平，促進(jìn)卵巢功能為主?？肆_米芬是治療不孕癥的一線促排卵藥，但多次應(yīng)用克羅米芬促排卵可使卵巢的反應(yīng)性降低。有研究表明，約有20%PCOS患者存在克羅米芬抵抗，5%排卵成功患者仍無法成功妊娠[2]。國外于2001年首次將來曲唑用于耐克羅米芬PCOS的治療中，并取得了滿意效果，隨后國內(nèi)外多家研究中心證實(shí)了來曲唑的促排卵療效。來曲唑可對(duì)芳香化酶產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，促進(jìn)內(nèi)源性促性腺激素合成釋放，從而促使卵泡發(fā)育[3]。中醫(yī)藥治療PCOS具有很大潛力，根據(jù)PCOS的癥狀，該病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)、癥瘕、崩漏”等范疇。歸術(shù)益坤方是治療PCOS的經(jīng)驗(yàn)方，主要針對(duì)脾腎不足、濕濁結(jié)聚型PCOS。前期研究證實(shí)，歸術(shù)益坤方能夠顯著下調(diào)血清睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）等激素水平，改善卵巢功能[4]。本研究分析來曲唑聯(lián)合歸術(shù)益坤方治療耐克羅米芬PCOS不孕的療效與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析莆田學(xué)院附屬醫(yī)院2019年10月至2020年10月收治的128例耐克羅米芬PCOS不孕患者的臨床資料，將采用來曲唑治療的64例納入對(duì)照組，采用來曲唑+歸術(shù)益坤方治療的64例納入研究組。對(duì)照組年齡28～36歲，平均（32.16±2.94）歲；不孕年限2～6年，平均（2.57±1.19）年。研究組年齡29～36歲，平均（32.84±3.06）歲；不孕年限2～5年，平均（2.73±1.11）年。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，陰道超聲監(jiān)測無排卵發(fā)生，卵巢呈多囊樣改變；有高雄激素表現(xiàn)。中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]脾腎不足、濕濁結(jié)聚型診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥不孕，月經(jīng)量少甚或閉經(jīng)，多毛，肥胖，脂性皮膚，痤瘡；次癥神疲乏力，畏寒肢冷，自汗，頭暈，耳鳴或耳聾，胸悶氣短，腰骶酸痛，脘腹痞滿，帶下黏稠量多；舌嫩、胖，暗淡，苔水滑、白膩，脈細(xì)沉滑或沉滑或細(xì)沉無力。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)克羅米芬治療無效；已婚，有正常性生活一年以上未成功妊娠；至少有一側(cè)輸卵管通暢；盆腔結(jié)構(gòu)正常；近2個(gè)月內(nèi)未使用與本研究相關(guān)的治療藥物；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有生殖器官器質(zhì)性病變，如子宮肌瘤、卵巢腫瘤等；合并甲狀腺疾病、卵巢早衰、腎上腺疾病、高泌乳素血癥等內(nèi)分泌疾??；存在生殖、泌尿系統(tǒng)急性感染或性傳播疾??；具有心、肝、肺等重要臟器病變；存在精神性疾病。

1.4 治療方法 所有患者于月經(jīng)周期第5天口服來曲唑片（國藥準(zhǔn)字H20133109），2.5 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥5 d通過B超檢測子宮內(nèi)膜厚度和卵泡發(fā)育情況。子宮內(nèi)膜厚度＞8 mm即可停藥。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用歸術(shù)益坤方治療。方劑組成：菟絲子、沙參各15 g，白術(shù)12 g，車前子、當(dāng)歸、絲瓜絡(luò)、茜草各10 g，桂枝3 g。水煎后服用，1劑/d，早晚兩次分服，連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)（1）性激素。取患者治療前、治療6個(gè)月后靜脈血4 ml，以離心半徑13.5 cm 3 000 r/min離心5 min，分離血清，保存待檢。應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用電化學(xué)發(fā)光法檢測LH、FSH、雌二醇（E2）、T水平。參 考 值（卵 泡期）：LH 0.58～9.85 mIU/mL；FSH 2.56～15.00 mIU/mL；E26.80～421.99 pg/ml；T 0.05～3.60 ng/ml。（2）子宮內(nèi)膜、卵泡發(fā)育。應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查儀經(jīng)陰道檢查患者治療前、治療6個(gè)月后子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)、最大卵泡直徑。（3）臨床癥狀和中醫(yī)證候積分。記錄患者治療前、治療6個(gè)月后月經(jīng)周期、月經(jīng)量、中醫(yī)證候評(píng)分。中醫(yī)證候評(píng)分分為無（0分）、輕（2分）、中（4分）、重（6分）度，證候嚴(yán)重程度與分值呈正相關(guān)。（4）對(duì)患者進(jìn)行1年的電話、微信隨訪，統(tǒng)計(jì)患者成功妊娠率。（5）記錄患者治療期間體質(zhì)量增加、惡心、潮熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平比較 治療前，兩組性激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組FSH、LH、E2、T水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組性激素水平比較（±s）

表1 兩組性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

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2.2 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育情況比較 治療后，研究組子宮內(nèi)膜厚度、最大卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育情況比較（±s）

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

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2.3 兩組臨床癥狀、中醫(yī)證候積分比較 治療后， 研究組月經(jīng)周期短于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，月經(jīng)量大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組臨床癥狀、中醫(yī)證候積分比較（±s）

表3 兩組臨床癥狀、中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

中醫(yī)證候積分（分）治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n 月經(jīng)周期（d）治療前 治療后月經(jīng)量（ml）治療前 治療后64 64 t P 69.32±7.48 68.44±7.35 0.671 0.503 38.28±5.42#35.31±5.19#3.166 0.002 15.56±2.83 16.02±2.90 0.908 0.366 37.90±3.41#40.72±4.52#3.984 0.000 6.44±2.42 6.51±2.68 0.155 0.877 3.84±1.03#3.04±0.74#5.046 0.000

2.4 兩組成功妊娠率比較 研究組治療后1年內(nèi)成功妊娠率為84.38%（54例），高于對(duì)照組的68.75%（44例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.354，P=0.037）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組治療期間出現(xiàn)1例骨痛，停藥后自行緩解，對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.008，P=0.315）。

3 討論

PCOS的臨床特征以卵泡募集增加、小卵泡增加為主。促排卵方案治療的特點(diǎn)是限制過多卵泡發(fā)育，盡可能獲取單優(yōu)勢卵泡發(fā)育，減少多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)。克羅米芬是促排卵的一線藥物，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用。該藥的促排卵機(jī)制是通過拮抗下丘腦、垂體的雌激素受體，對(duì)內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋進(jìn)行干擾，從而減弱雌激素對(duì)下丘腦、垂體的反饋抑制，F(xiàn)SH與LH分泌增加并促使卵泡生長成熟[7]。成熟的卵泡可加速釋放雌激素，以正反饋激發(fā)垂體FSH和LH釋放，促進(jìn)排卵。常規(guī)克羅米芬治療PCOS可達(dá)75%～80%的促排卵率，但多次使用會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗，原因可能與競爭宮頸和子宮內(nèi)膜的雌激素受體，不利于精子穿透和胚胎著床有關(guān)[8]。

來曲唑?qū)儆谛乱淮枷慊敢种苿?，能夠顯著抑制芳香化酶（CYP19）活性。CYP19是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中的限速酶，可催化T轉(zhuǎn)化為E2[9]。來曲唑通過抑制CYP19活性促進(jìn)卵泡發(fā)育的機(jī)制與克羅米芬相似，但來曲唑不對(duì)抗腦部雌激素受體，卵泡發(fā)育后E2增加，此時(shí)下丘腦、垂體的負(fù)反饋機(jī)制仍是完整的。此外，抑制CYP19活性阻斷雄激素的轉(zhuǎn)化，可使卵泡內(nèi)雄激素暫時(shí)積聚，刺激胰島素樣生長因子及其他因子表達(dá)，發(fā)揮對(duì)卵泡生長的協(xié)同作用[10]。豆竹麗等[11]研究指出，來曲唑能夠顯著改善PCOS患者的激素濃度，提高排卵率，控制體質(zhì)量指數(shù)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于PCOS的病機(jī)有獨(dú)特見解，根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，PCOS辨證屬脾腎不足、濕濁結(jié)聚型者居多。脾腎不足致水液代謝異常，日久形成濕濁聚集在體內(nèi)，流注下焦，阻滯沖任，使機(jī)體氣滯血瘀，為本病誘因[12]。女子月經(jīng)依賴于腎中精氣，腎氣不足，氣血生化乏源，日久瘀血內(nèi)生，阻塞胞宮，則經(jīng)少、閉經(jīng)。卵泡發(fā)育離不開陰血滋養(yǎng)，經(jīng)少則無法促進(jìn)優(yōu)質(zhì)卵泡成熟。體內(nèi)濕濁結(jié)聚，多肥胖，肥胖者多氣虛。歸術(shù)益坤方具有補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血之功，可起到標(biāo)本兼治的效果。袁晴等[13]研究指出，來曲唑聯(lián)合歸術(shù)益坤方能有效促進(jìn)耐克羅米芬PCOS患者排卵，改善其性激素水平，治療不孕癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組FSH、LH、E2、T水平低于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度、最大卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)高于對(duì)照組，提示歸術(shù)益坤方聯(lián)合來曲唑能夠顯著降低PCOS患者體內(nèi)激素水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善卵泡發(fā)育情況，為患者創(chuàng)造一個(gè)利于妊娠的良好內(nèi)環(huán)境。歸術(shù)益坤方以菟絲子、白術(shù)為君藥，菟絲子補(bǔ)肝益腎、填精益髓、益氣力，白術(shù)健脾補(bǔ)氣、燥濕利水、止汗安胎，治療PCOS脾腎不足之根本。當(dāng)歸、車前子、沙參為臣藥，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，車前子利水通淋、滲濕化痰，沙參養(yǎng)陰清肺、化痰益氣，治療PCOS濕濁結(jié)聚之標(biāo)實(shí)。佐以絲瓜絡(luò)解毒化濕、祛風(fēng)通絡(luò)；茜草涼血行血、去瘀生新，推動(dòng)氣血運(yùn)行；桂枝運(yùn)脾化濕、溫陽化氣。全方從腎、脾、肺三臟共同論治，具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，菟絲子中主要化學(xué)成分為黃酮類，可提高垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡發(fā)育[14]；白術(shù)能夠加速體內(nèi)葡萄糖的代謝，改善PCOS患者糖脂代謝、胰島素抵抗等異常狀態(tài)。此外，顆粒細(xì)胞是卵泡的主要功能細(xì)胞，邢玉等[15]研究指出，歸術(shù)益坤方可通過調(diào)控P53/AMPK信號(hào)通路中關(guān)鍵基因的表達(dá)抑制顆粒細(xì)胞自噬，從而影響卵細(xì)胞的發(fā)育潛能。治療后兩組月經(jīng)周期、月經(jīng)量、中醫(yī)證候積分均得到明顯改善，且研究組改善幅度大于對(duì)照組，分析原因可能為歸術(shù)益坤方中具有補(bǔ)血活血、益氣力、祛濕止汗之藥，針對(duì)不同癥狀均有功效，因此臨床癥狀改善顯著。研究組治療后1年內(nèi)成功妊娠率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，未見顯著性差異，進(jìn)一步證實(shí)來曲唑聯(lián)合歸術(shù)益坤方治療PCOS不孕療效可觀，且安全性高。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合歸術(shù)益坤方治療耐克羅米芬PCOS不孕的療效顯著，可緩解臨床癥狀、中醫(yī)證候，調(diào)節(jié)性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度與卵泡發(fā)育，提高妊娠成功率，且安全性高。