左心衰患者血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能關(guān)系研究

張思婷 黃鑫 楊澤山

（廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 福建廈門(mén) 361003）

心血管疾病在國(guó)內(nèi)外的發(fā)病率及死亡率均逐年上升，已成為僅次于惡性腫瘤的第二大類(lèi)威脅人類(lèi)生命健康的疾病，其中左心衰為最主要致死疾病之一[1]。左心衰具有發(fā)病急驟、病情嚴(yán)重等特點(diǎn)，但是具體的發(fā)病機(jī)制還不明確。心室重構(gòu)在左心衰病理生理方面的作用得到了廣泛的重視，心室重構(gòu)及其伴發(fā)的心肌細(xì)胞鈣調(diào)節(jié)功能障礙可能是左心衰的病理基礎(chǔ)[2]。同時(shí)心肌細(xì)胞的損傷可降低心臟泵功能，使得心臟由正常的橢球形結(jié)構(gòu)向球形結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，心臟擴(kuò)大，導(dǎo)致左心衰的發(fā)生[3]?，F(xiàn)代研究表明機(jī)體循環(huán)內(nèi)分泌的激活可加速心衰的變化，心房鈉尿肽前體中肽段（Midregional pro-ANP,MR-proANP）與左心衰患者的肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)，可用于心衰的診斷、病情評(píng)定與預(yù)后評(píng)估[4]?？扇苄陨L(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（Soluble Growth Stimulation Expressed Gene 2,sST2）是心肌細(xì)胞中重要敏感蛋白，能反映機(jī)體的心功能狀態(tài)，在機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)會(huì)大量產(chǎn)生[5]。血清sST2在左心衰患者中表達(dá)量相較于健康人群高，也許可能作為左心衰早期診斷的血清標(biāo)志物[6]。本研究具體探討與分析了左心衰患者血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能關(guān)系，希望為明確左心衰竭的發(fā)生機(jī)制提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年5月至2022年1月在福建省廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的左心衰患者80例為左心衰組，選擇同期在心血管內(nèi)科進(jìn)行體檢的健康人群80例為健康組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)為：2022-07）。兩組一般資料對(duì)比無(wú)明顯差異，P＞0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比（±s）

表1 兩組一般資料對(duì)比（±s）

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1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：左心衰組符合左心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動(dòng)脈造影確診；健康組未發(fā)現(xiàn)任何心腦血管疾??；臨床資料完整；年齡20～75歲；在各種檢查前都未接受任何治療；患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并傳染性疾病者；伴肝功能不全者；患阻塞性肺部疾病者；有腫瘤病史者；有精神異常及不愿合作者。

1.3 血清MR-ProANP、sST2檢測(cè) 采集所有人群的空腹靜脈血3 ml，放置于促凝管中，4℃3 000 rpm/min離心10 min，取上層血清于-20℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清MR-ProANP、sST2水平，檢測(cè)試劑盒分別購(gòu)自北京北方免疫試劑研究所、上海酶聯(lián)免疫公司。

1.4 心室重構(gòu)、心功能檢查

1.4.1 心室重構(gòu)檢查 采用菲利普公司的IE33型心臟彩色多普勒超聲對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)，超聲頻率在9～14 MHz。患者處于仰臥位，將超聲探頭放至冠狀動(dòng)脈病變處，進(jìn)行連續(xù)性的縱切面和橫切面的檢查，以0.5 mm/s的恒定速度自動(dòng)回撤至病變近段，記錄影像學(xué)特征。按計(jì)數(shù)-容量法原理，觀察左室收縮末期容積（Left Ventricular End-Systolic Volume,LVESV）、左室舒張末期容積（Left Ventricular End-Diastolic Volume,LVEDV），計(jì)算得到左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）等參數(shù)。

1.4.2 心功能檢查 采用紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)進(jìn)行判定[7]，Ⅰ級(jí)：日?；顒?dòng)無(wú)乏力、心悸、呼吸困難等癥狀；Ⅱ級(jí)：一般活動(dòng)即有以上癥狀；Ⅲ級(jí)：輕度活動(dòng)即有以上癥狀；Ⅳ級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，日常生活也難以為繼，休息時(shí)也有以上癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.00軟件進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。上述計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析影響因素，采用Pearson法進(jìn)行指標(biāo)相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對(duì)比 左心衰組的血清MR-ProANP、sST2含量高于健康組，P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對(duì)比（pg/ml，±s）

表2 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對(duì)比（pg/ml，±s）

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2.2 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對(duì)比 左心衰組的LVEDV、LVESV高于健康組，LVEF低于健康組，P＜0.05。見(jiàn)表3。

表3 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對(duì)比（±s）

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2.3 左心衰組心功能指標(biāo)狀況 在左心衰組中，NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)32例、Ⅱ級(jí)28例、Ⅲ級(jí)13例、Ⅳ級(jí)7例。

2.4 左心衰組MR-ProANP、sST2與心室重構(gòu)、心功能相關(guān)性Pearson法分析顯示，在左心衰組中，血清MR-ProANP、sST2含 量 與LVEDV、LVESV、LVEF、心功能分級(jí)存在相關(guān)性，P＜0.05。見(jiàn)表4。

表4 左心衰組MR-ProANP、sST2與心室重構(gòu)、心功能相關(guān)性

2.5 影響左心衰心功能分級(jí)的多因素Logistic回歸分析 在左心衰組中，以心功能分級(jí)作為因變量，以血清MR-ProANP、sST2含量作為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示血清MR-ProANP、sST2含量為影響患者心功能分級(jí)的重要因素，P＜0.05。見(jiàn)表5。

表5 影響左心衰心功能分級(jí)的多因素Logistic回歸分析（n=80）

3 討論

左心衰是臨床上較危重的心血管疾病，主要以冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化導(dǎo)致冠脈內(nèi)斑塊的形成為病理機(jī)制，大量斑塊的堆積會(huì)使得管腔狹窄，甚至出現(xiàn)阻塞，最終引起心肌缺血缺氧，損傷大量心肌[8]。早期診斷左心衰并及時(shí)給予有效治療十分重要，能有效改善患者預(yù)后。左心衰發(fā)病主要因?yàn)樾呐K排出量有所減少，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)失調(diào)、動(dòng)脈灌注不足，導(dǎo)致心臟出現(xiàn)舒張、收縮障礙。臨床一直在積極尋找生物標(biāo)志物用于鑒別診斷左心衰，評(píng)估患者病情與預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究顯示左心衰組的血清MR-ProANP、sST2含量明顯高于健康組，表明左心衰患者血清MR-ProANP、sST2呈現(xiàn)高表達(dá)狀況。分析可知，MR-ProANP為一種縮血管活性多肽，其表達(dá)量的增加可導(dǎo)致體內(nèi)兒茶酚胺分泌水平的升高，導(dǎo)致惡化，進(jìn)而造成惡性循環(huán)。心肌發(fā)生應(yīng)激時(shí)，將會(huì)產(chǎn)生sST2，當(dāng)心臟受到內(nèi)外各種負(fù)面因素刺激的時(shí)候，sST2可參與調(diào)節(jié)心室重構(gòu)及間質(zhì)纖維化，抑制心臟保護(hù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致左心衰的發(fā)生。此外，當(dāng)sST2水平升高時(shí)，其可作為白介素-33的“誘捕受體”，競(jìng)爭(zhēng)性與白介素-33結(jié)合，抑制其發(fā)揮心臟保護(hù)作用，導(dǎo)致心室肥大、心肌纖維化、心功能異常，加重心衰進(jìn)展[10～11]。

左心衰組的LVEDV與LVESV明顯高于健康組，LVEF明顯低于健康組；在左心衰組中，NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)32例、Ⅱ級(jí)28例、Ⅲ級(jí)13例、Ⅳ級(jí)7例。分析可知，心臟發(fā)生心功能衰竭時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)代償活動(dòng)、動(dòng)員心臟本身的儲(chǔ)備功能，例如心臟擴(kuò)張、心肌纖維長(zhǎng)度增大、心腔擴(kuò)大等。出現(xiàn)左室重構(gòu)、代償失調(diào)，左心衰竭患者LVEDV、LVESV均較正常組增大，LVEF則越發(fā)降低。左心衰可增加機(jī)體心室血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷，降低左室功能，最終造成左室進(jìn)行性擴(kuò)張，導(dǎo)致病情的惡化[12]。易損斑塊的形成、冠心病的發(fā)生與左心重室構(gòu)和冠狀動(dòng)脈病變密切相關(guān)，超聲可識(shí)別老年冠心病患者血管壁的結(jié)構(gòu)與冠狀動(dòng)脈病變的性質(zhì)，對(duì)斑塊重構(gòu)性質(zhì)、斑塊性質(zhì)進(jìn)行合理判斷，從而預(yù)測(cè)左心室重構(gòu)情況，但超聲診斷畢竟存在一定的主觀性[13]。

血清生物標(biāo)志物是診斷和預(yù)測(cè)心血管疾病的重要手段之一，當(dāng)前已有多種血清生物標(biāo)志物用于心血管疾病的診斷，但是也存在一定的不足。Pearson法分析顯示，左心衰組患者的血清MR-ProANP、sST2含量與LVEDV、LVESV、LVEF、心功能分級(jí)存在相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析顯示血清MR-ProANP、sST2含量為影響患者心功能分級(jí)的重要因素。分析可知，sST2屬于白細(xì)胞介素受體家族，多產(chǎn)生于血管壁細(xì)胞及肺泡細(xì)胞，心衰患者血清sST2呈高表達(dá)狀況，且會(huì)隨著心功能分級(jí)的升高而逐漸增高。sST2介導(dǎo)心力衰竭的病理生理進(jìn)展機(jī)制可能如下，介導(dǎo)心室重構(gòu)：血清與跨膜型ST2（ST2L）的競(jìng)爭(zhēng)作用抑制了心肌保護(hù)作用，加速心室重構(gòu)；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：ST2L與白介素-33構(gòu)成的受體復(fù)合物具有心肌保護(hù)作用，而sST2分泌量增高后與ST2L競(jìng)爭(zhēng)，抑制了ST2L/白介素-33受體復(fù)合物的心肌保護(hù)作用，導(dǎo)致病情惡化[14]。MR-ProANP主要通過(guò)肺代謝清除，左心衰伴肺循環(huán)異常時(shí)，可使MR-ProANP的清除減少，從而使得機(jī)體血清MR-ProANP的含量增加。并且心衰伴有血流動(dòng)力學(xué)障礙，從而使MR-ProANP分泌增加[15]。

本研究存在一定的不足，如未對(duì)左心衰患者進(jìn)行分級(jí)分類(lèi)分析，也沒(méi)有納入其他心血管疾病患者進(jìn)行對(duì)照分析，將在后續(xù)研究中探討?？傊笮乃セ颊哐錗R-ProANP、sST2呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能存在相關(guān)性。