黃凡凡 余明 盧文婷 趙曉川 王學(xué)義○☆
結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)是多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征,任何年齡均可能發(fā)病,且無(wú)性別和種族差異,發(fā)病率約為1/6000~1/10000[1]。TSC 是由TSC1或TSC2基因致病性變異所致。如果TSC1或TSC2發(fā)生基因突變則會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路過(guò)度激活,對(duì)細(xì)胞分裂、增殖、代謝抑制作用減弱,進(jìn)而引起多器官功能損害。皮膚損害和錯(cuò)構(gòu)瘤病變是常見(jiàn)的非神經(jīng)系統(tǒng)病變,而超過(guò)90%的TSC 患者在一生中都可能出現(xiàn)TSC 相關(guān)神經(jīng)精神障礙(TSC-associated neuropsychiatric disorders,TAND)[2-4]。現(xiàn)報(bào)告1 例以TAND 為突出臨床表現(xiàn)的TSC2基因雜合缺失所致的TSC 患者及其家系,分析其臨床特點(diǎn),以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
患者(先證者),男,9 歲,因“反復(fù)肢體抽搐8 年,情緒不穩(wěn)定、注意力不集中、活動(dòng)多、行為紊亂6 年,加重5 d”于2021 年8 月10 日入院?;颊? 歲時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)晨起時(shí)抽搐,表現(xiàn)為雙拳緊握、強(qiáng)直、雙眼上視、嘴歪、流口水,每天發(fā)作一次,持續(xù)約1 min 自行緩解,家屬未予以重視?;颊? 歲時(shí)曾就診于北京某醫(yī)院,考慮“癲癇發(fā)作”,因家庭經(jīng)濟(jì)困難未進(jìn)行系統(tǒng)治療。近年來(lái)患者間斷服用“奧卡西平0.15 g/d”緩解抽搐癥狀,仍有間斷抽搐發(fā)作,目前數(shù)天發(fā)作一次,發(fā)作情況同上?;颊?歲時(shí)面部出現(xiàn)紅褐色米粒大小的堅(jiān)硬丘疹凸起,散在分布。同年出現(xiàn)活動(dòng)明顯增多,注意力不集中,情緒不穩(wěn)定,不聽(tīng)管教,沖動(dòng),不合心意時(shí)亂發(fā)脾氣、吵鬧、哭泣,家屬未重視?;颊? 歲上小學(xué)后,社會(huì)交往能力較同齡人差,經(jīng)常被欺負(fù)。雖能堅(jiān)持上學(xué),但學(xué)習(xí)效率低,成績(jī)差,每門(mén)功課考十幾分,上課不能集中注意力,多動(dòng),隨意離開(kāi)座位,學(xué)習(xí)功能受損?;颊咔榫w不穩(wěn)定,易激惹,受批評(píng)時(shí)大喊大叫,行為幼稚且沖動(dòng),甚至出現(xiàn)自傷行為,如用手掌拍打頭部、咬前臂、撞墻。入院前5 d患者易激惹,哭鬧,打人,家屬無(wú)法管理,為進(jìn)一步診治入院,門(mén)診診斷“注意缺陷多動(dòng)障礙”。自發(fā)病以來(lái),患者飲食、睡眠大致正常,大小便無(wú)明顯異常。既往史:否認(rèn)高熱驚厥、腦炎病史,否認(rèn)傳染病病史。個(gè)人史:同胞2人,排行為大。母孕期無(wú)藥物過(guò)敏及感染病史,無(wú)環(huán)境毒素(如鉛)暴露史,足月順產(chǎn),自幼生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒差,接近2 歲時(shí)才開(kāi)始走路、說(shuō)話(huà),患者適齡上學(xué),學(xué)習(xí)成績(jī)差,班級(jí)排名末幾名,自理能力差。自幼隨父母一起生活,家庭關(guān)系一般,教養(yǎng)方式為忽視型,無(wú)童年期創(chuàng)傷事件。
家族史:患者的父親1 歲時(shí)首次出現(xiàn)無(wú)明顯誘因抽搐,抽搐時(shí)牙關(guān)緊閉、全身強(qiáng)直、雙眼上視,有時(shí)頻繁發(fā)作,每日一次或數(shù)次,有時(shí)連續(xù)數(shù)月不發(fā)作,社會(huì)功能大致正常,未經(jīng)正規(guī)診治。后逐漸出現(xiàn)心慌、反酸、消化不良等軀體不適癥狀,并且面部出現(xiàn)紅褐色粟粒樣丘疹,四肢及軀干出現(xiàn)卵圓形或不規(guī)則形色素脫失斑(圖1A),多個(gè)手指和腳趾有甲周纖維瘤(圖1B)?;颊叩母赣H22 歲時(shí)因抽搐頻繁發(fā)作就診于“北京宣武醫(yī)院”,完善24 h動(dòng)態(tài)腦電圖未見(jiàn)明顯異常,結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮“結(jié)節(jié)性硬化癥”,具體診治不詳,自行間斷服用“奧卡西平600 mg/d”改善病情。8 年前因“腎血管平滑肌脂肪瘤”摘除右腎?;颊叩母赣H目前仍偶有抽搐發(fā)作,秋冬季明顯?;颊叩牡艿? 歲半時(shí)無(wú)明顯誘因也出現(xiàn)全身抽搐、呼之不應(yīng)、兩眼斜視,每次持續(xù)1~2 min,抽搐后能正常進(jìn)食、睡覺(jué)和玩耍。2 歲半之后未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作,但面部逐漸出現(xiàn)散發(fā)紅褐色米粒大小的堅(jiān)硬丘疹凸起,四肢及軀干出現(xiàn)片狀色素脫失斑及腰骶區(qū)鯊魚(yú)皮樣斑?;颊叩母赣H和弟弟目前未見(jiàn)TAND表現(xiàn)。家系圖見(jiàn)圖2。
圖1 結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特征A.色素脫失斑(先證者的父親);B.甲周纖維瘤(先證者的父親);C.面部皮脂腺瘤(先證者);D.背部鯊魚(yú)皮樣斑(先證者)。
圖2 結(jié)節(jié)性硬化癥家系圖
入院體格檢查:體溫36.4℃,脈搏100 次/min,呼吸18 次/min,血壓123 mmHg/88 mmHg。身高1.40 m,體質(zhì)量40 kg。面部可見(jiàn)紅褐色米粒大小的堅(jiān)硬丘疹凸起,兩側(cè)呈對(duì)稱(chēng)蝶形分布(見(jiàn)圖1C),無(wú)發(fā)熱發(fā)癢、無(wú)分泌物;左側(cè)額部可見(jiàn)4 cm×3 cm 鯊魚(yú)皮樣斑;背部見(jiàn)鯊魚(yú)皮樣斑,略高出皮膚表面,局部皮膚增厚粗糙(見(jiàn)圖1D);右手食指甲周纖維瘤;全身散在條葉狀、卵圓形或不規(guī)則形色素脫失斑;全身皮膚可見(jiàn)多處凸起肉樣組織。心、肺、腹檢查無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。精神檢查:意識(shí)清楚,接觸被動(dòng)合作,問(wèn)話(huà)簡(jiǎn)單作答,時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力完整,未引出幻聽(tīng)等感知覺(jué)障礙,思維散漫,言語(yǔ)內(nèi)容缺乏主題,并且不斷轉(zhuǎn)換主題,多為自己感興趣的話(huà)題,未引出妄想,注意力不集中,隨境轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)近記憶力未見(jiàn)明顯異常,智能受損,一般常識(shí)、計(jì)算力、理解力等低于正常同齡兒童,表情欣快,情感幼稚,略顯興奮,情感反應(yīng)與周?chē)h(huán)境不一致,意志行為增強(qiáng),活動(dòng)多,在病房來(lái)回走動(dòng),缺乏高級(jí)意向,無(wú)自知力。
輔助檢查:血、尿、便常規(guī)正常,肝腎功能、甲狀腺功能七項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常,激素四項(xiàng)示泌乳素27.97 ng/mL(參考值2.64~13.13 ng/mL)、睪酮0.91 ng/mL(參考值1.75~7.81 ng/mL)異常,電解質(zhì)示血磷2.20 mmol/L(參考值0.80~1.60 mmol/L)異常。心電圖示心率111次/min,竇性心動(dòng)過(guò)速,電軸左偏,室性早搏,左前分支阻滯。胸部CT 示雙肺上葉、右肺中葉及右肺下葉微結(jié)節(jié)。頭顱CT 示雙側(cè)額葉、島葉及右側(cè)頂葉多發(fā)斑片狀低密度影,雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀致密影。顱腦MRI提示:雙側(cè)額頂顳枕葉、雙側(cè)島葉皮質(zhì)下多發(fā)病變及雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié),結(jié)合頭顱CT 檢查,考慮結(jié)節(jié)性硬化癥的特征(圖3);胼胝體壓部較薄,可能發(fā)育不良;腺樣體肥大。超聲心動(dòng)圖示射血分?jǐn)?shù)66%,卵圓孔未閉(房水平少量左向右分流)。動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心律,偶發(fā)性房性早搏,成對(duì)室性早搏,陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。甲狀腺彩超顯示甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)(TI-RADS 2 級(jí))。腹部彩超未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖大致正常。眼科檢查未見(jiàn)明顯異常。韋氏兒童智力量表評(píng)分68 分,為輕度智力障礙。楊氏躁狂評(píng)定量表評(píng)分38 分,為極重度躁狂癥狀。在征得患者家屬知情同意后,應(yīng)用家系全外顯子組測(cè)序技術(shù)對(duì)患者家系全外顯子組及毗鄰剪接區(qū)域進(jìn)行拷貝數(shù)變異分析,并經(jīng)qPCR 驗(yàn)證(圖4),患者、患者的父親和弟弟染色體16p13.3 區(qū)域(TSC2基因位于染色體16p13.3)可能存在22.07 kbp的雜合缺失,該雜合缺失覆蓋了TSC2基因的1~15號(hào)外顯子區(qū)域,患者的母親、爺爺和奶奶未檢出。
圖3 先證者結(jié)節(jié)性硬化癥MRI典型影像學(xué)表現(xiàn) A、B、C為T(mén)1像;D、E為T(mén)2像;F為T(mén)1增強(qiáng)。胼胝體壓部較?。ˋ);雙側(cè)額頂葉可見(jiàn)多發(fā)斑片狀等稍長(zhǎng)T1及稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)(B、D);側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)(C、E、F)。
圖4 qPCR 結(jié)果 實(shí)時(shí)熒光定量qPCR 技術(shù)驗(yàn)證了III1(先證者)、III2(先證者的弟弟)、II2(先證者的父親)在16p13.3 區(qū)域存在雜合缺失變異。紅線(xiàn)和箭頭所指示的區(qū)域代表拷貝數(shù)(NR)值約為1 的雜合拷貝數(shù)缺失區(qū)域。男性正常對(duì)照來(lái)自健康志愿者的血液DNA。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、家族史、輔助檢查及2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],診斷為:結(jié)節(jié)性硬化癥所致精神障礙。
患者入院后主要表現(xiàn)注意力不集中,活動(dòng)多,情緒不穩(wěn)定。入院第2 天晨起時(shí)出現(xiàn)全身抽搐發(fā)作,發(fā)作情況同前,給予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/d 抗癲癇治療、穩(wěn)定情緒,此后間斷發(fā)作數(shù)次。聯(lián)合行為矯正等康復(fù)訓(xùn)練治療。因家庭經(jīng)濟(jì)困難,家屬暫不考慮使用mTOR 抑制劑。住院治療22 d 后患者的病情穩(wěn)定,予以出院。2022 年4 月隨訪(fǎng),患者及家屬治療依從性欠佳,督促下能堅(jiān)持門(mén)診隨診,但未遵醫(yī)囑規(guī)律服用藥物,患者仍存在晨起后抽搐發(fā)作,每周3~4 次,發(fā)作情況同前,情緒較前穩(wěn)定,能運(yùn)用康復(fù)訓(xùn)練的知識(shí)控制自己的言行,目前休學(xué)在家。囑其堅(jiān)持服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/d,定期復(fù)診。
TSC 的典型表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力障礙和癲癇三聯(lián)征。本例患者符合典型的三聯(lián)征表現(xiàn),并且存在注意力不能集中、情緒不穩(wěn)定、易激惹等TAND 臨床表現(xiàn)。既往報(bào)告的TSC 病例多以皮膚損害、多囊腎和多器官錯(cuò)構(gòu)瘤等[6]病變?yōu)榕R床表現(xiàn),有關(guān)TAND的病例鮮有報(bào)告。由于對(duì)TSC及TAND 的認(rèn)識(shí)不足,臨床中很少對(duì)TAND 進(jìn)行識(shí)別和診療,容易將TSC 的神經(jīng)精神障礙誤診為原發(fā)性精神障礙而延誤治療,如本例患者以反復(fù)抽搐發(fā)作,情緒不穩(wěn)定,行為紊亂,注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)及智力障礙等表現(xiàn)就診,需與注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相障礙、原發(fā)性癲癇等疾病進(jìn)行鑒別。2012 年國(guó)際TSC 共識(shí)會(huì)議專(zhuān)家組提議將TAND 作為一個(gè)總稱(chēng),以描述TSC 相關(guān)的行為、精神、智力、神經(jīng)心理學(xué)和心理社會(huì)學(xué)方面的問(wèn)題,從而加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)[4-5]。有研究提出結(jié)構(gòu)式的TAND 問(wèn)題清單可用于系統(tǒng)和全面地篩查T(mén)AND 癥狀[7],建議對(duì)TSC 患者每年進(jìn)行一次神經(jīng)精神障礙篩查。我國(guó)研究表明兒童國(guó)際神經(jīng)精神病訪(fǎng)談(Mini International Neuropsychiatric Interview for Children ,MINIKID)可用于評(píng)估TAND患者的精神狀態(tài)[8]。
TSC 的臨床診斷分為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)[5]。在本報(bào)告中,先證者、先證者的父親和弟弟均符合2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn),滿(mǎn)足TSC 的明確診斷。此外,致病性TSC 基因突變(已報(bào)道致病突變或證實(shí)影響TSC1/TSC2復(fù)合體功能的突變)可以作為獨(dú)立的診斷依據(jù)。人類(lèi)基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,目前已報(bào)道TSC1基因有377個(gè)致病性基因變異,TSC2基因有超過(guò)1184 個(gè)致病性基因變異[9]。本病例由TSC2基因變異所致。本例家系全外顯子組測(cè)序和qPCR 驗(yàn)證表明先證者、先證者的父親和弟弟在染色體16p13.3 區(qū)域(TSC2基因位于染色體16p13.3)存在22.07 kbp的雜合缺失變異,但患者的母親、爺爺和奶奶未檢出,因此推測(cè)患者父親攜帶的變異為新發(fā)突變。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)相關(guān)指南分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[10],判斷此雜合缺失變異為致病性變異。檢索gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn),本例患者基因的變異類(lèi)型未見(jiàn)報(bào)告,因此該變異進(jìn)一步豐富了TSC突變的譜系表。
在TSC 診療過(guò)程中,臨床醫(yī)生可能會(huì)先考慮癲癇發(fā)作、皮膚損害和各系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤的診治,而忽視對(duì)TAND 的評(píng)估和治療,但TAND 嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)功能和生活質(zhì)量。TSC 患者出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙的機(jī)制可能與基因破壞和mTOR 信號(hào)通路失調(diào)[11]有關(guān),也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性病變[12]以及腦區(qū)功能連接障礙[13]相關(guān),如本家系中3 例患者(II2、III1、III2)均有癲癇發(fā)作,先證者M(jìn)RI 提示大腦皮質(zhì)及側(cè)腦室室管膜下多發(fā)性結(jié)節(jié),存在的病理性病變可能與患者的神經(jīng)精神癥狀相關(guān)。根據(jù)目前認(rèn)識(shí)到的可能發(fā)病機(jī)制,臨床采用mTOR 抑制劑(mTOR inhibitor)來(lái)阻止或減輕TSC 對(duì)患者的影響。FDA 已批準(zhǔn)mTOR 抑制劑西羅莫司和依維莫司用于各系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤的治療,并且臨床試驗(yàn)表明,mTOR 抑制劑可改善TSC 患者的癲癇發(fā)作[14]。小鼠模型研究也表明mTOR 抑制劑可以改善神經(jīng)癥狀、社會(huì)功能障礙和重復(fù)刻板行為[15]?;仡櫛炯蚁抵? 例患者均在1 歲左右出現(xiàn)癲癇發(fā)作,先證者存在智力障礙和精神癥狀,而先證者的父親和弟弟目前未見(jiàn)TAND 表現(xiàn),可見(jiàn)臨床表型具有高度異質(zhì)性,即使來(lái)自同一家族系,其臨床表型也存在顯著的差異[16]。為避免智力障礙和認(rèn)知功能損害的發(fā)展,根據(jù)患者的病情及預(yù)后,本例建議使用mTOR 抑制劑改善神經(jīng)精神癥狀,因家庭經(jīng)濟(jì)困難,家屬暫不考慮使用mTOR 抑制劑。
綜上所述,本文報(bào)告了1 例由TSC2基因雜合缺失變異致家族性TSC 的病例。未來(lái)臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)TSC 及TAND診斷標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí),當(dāng)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、皮膚損害、多系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤病變并伴有神經(jīng)精神障礙時(shí),應(yīng)考慮TSC 的可能性,這對(duì)TSC的早診治、防誤診具有重要意義。