羅沙司他致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析Δ

鄭 麗，劉 明，孫雪林（1.中國(guó)航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100074；.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730013；3.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100010）

腎性貧血是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的常見(jiàn)并發(fā)癥，是由腎臟的內(nèi)分泌功能下降，從而使促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）合成減少所致[1]。腎性貧血的傳統(tǒng)治療方法主要為EPO 注射治療，但該療法副作用大，臨床應(yīng)用有限[2]。我國(guó)現(xiàn)處于腎性貧血患病率高，患者知曉率、治療率及治療達(dá)標(biāo)率均較低的水平，有研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自上海25家醫(yī)院非透析患者的腎性貧血治療達(dá)標(biāo)率僅為8.2%[3]，所以尋找一種高效的治療方法顯得尤為重要。

羅沙司他為全球首個(gè)低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），于2018 年在我國(guó)獲批上市。該藥主要通過(guò)調(diào)節(jié)EPO 合成、改善鐵代謝、降低鐵調(diào)素等途徑來(lái)治療腎性貧血，效果顯著[4]，具有較好的臨床應(yīng)用前景。但隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道也有所增加，且已發(fā)表的羅沙司他Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究均報(bào)道了相關(guān)的安全性問(wèn)題[5-18]，加之羅沙司他的上市時(shí)間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，目前也尚未有關(guān)于該藥ADR 的系統(tǒng)性報(bào)道。為此，本研究以全球范圍內(nèi)羅沙司他臨床試驗(yàn)研究報(bào)道的安全性數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)[5-18]，同時(shí)納入已發(fā)表的ADR病例報(bào)道[19-21]，探討相關(guān)ADR 的臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)，旨在為該藥的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于羅沙司他安全性的藥物臨床試驗(yàn)研究和病例報(bào)道（含病例系列研究和個(gè)案報(bào)道）。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：綜述、重復(fù)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及會(huì)議論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普網(wǎng)及中國(guó)知網(wǎng)。英文檢索詞為“roxadustat”“FG-4592”“case”“adverse case”；中文檢索詞為“羅沙司他”“FG-4592”“病例”“不良反應(yīng)”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2022年3月。

1.3 資料提取

提取資料包括第一作者及發(fā)表年份、研究類(lèi)型、研究國(guó)家或地區(qū)、患者類(lèi)型、性別、年齡、羅沙司他用法用量、ADR 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)等。本研究按《通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版》（Common Terminology Criteria Adverse Events4.0，CTCAE 4.0）將ADR 分為5級(jí)：1級(jí)為輕度；2級(jí)為中度；3級(jí)為重度或有重要醫(yī)學(xué)意義；4 級(jí)為危及生命，需緊急治療；5 級(jí)為死亡；將≥3 級(jí)的ADR 定義為嚴(yán)重不良反應(yīng)（serious adverse drug reaction，sADR）[22]。

1.4 數(shù)據(jù)處理

運(yùn)用Excel 2016軟件錄入數(shù)據(jù)，采用Stata 12軟件進(jìn)行分析。采用描述性方法對(duì)患者的基本信息、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)比較臨床試驗(yàn)中羅沙司他組與EPO 組患者的ADR 發(fā)生率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

共納入17 篇文獻(xiàn)[5-21]，包括14 篇臨床試驗(yàn)研究（美國(guó)5 篇、中國(guó)4 篇、日本2 篇、英國(guó)、俄羅斯、匈牙利各1篇）[5-18]和3 篇病例報(bào)道（中國(guó)2 篇，波蘭1 篇）[19-21]；使用羅沙司他的患者共計(jì)4 033 例，其中男性1 972 例（48.9%）、女性2 061 例（51.1%）；年齡36～80 歲。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 原患疾病與用法用量

14 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究[5-18]中，1 項(xiàng)研究的患者類(lèi)型為低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征[12]，其余均為腎性貧血；3項(xiàng)病例報(bào)道的患者類(lèi)型均為腎性貧血[19-21]。

羅沙司他藥品說(shuō)明書(shū)記載的用法用量為100～120 mg，每周3 次。本研究納入文獻(xiàn)的劑量范圍為40～120 mg，大多為每周3次，少見(jiàn)每周2次?？梢?jiàn)，羅沙司他的用法用量與其藥品說(shuō)明書(shū)推薦存在差異。

2.3 臨床試驗(yàn)研究的ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.3.1 基本情況 羅沙司他所致ADR 以心腦血管系統(tǒng)、呼吸和胸部系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、感染和侵染為主，所致sADR 以心腦血管系統(tǒng)、感染和侵染為主。ADR 及sADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表2、表3（ADR 為1～2 級(jí)ADR，同一患者可同時(shí)發(fā)生多種ADR 或sADR，故合計(jì)值＞患者總數(shù)，下同）。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.3.2 羅沙司他與EPO 的比較 14 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究均報(bào)道了羅沙司他的安全性[5-18]，但有1 項(xiàng)研究未將干預(yù)組和對(duì)照組患者的安全性進(jìn)行比較[12]，故未納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究最終納入13 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究[5-11，13-18]，其中11 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究報(bào)道了ADR 發(fā)生情況[5，7-11，13-17]，10 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究報(bào)道了sADR 發(fā)生情況[6，8-11，13-16，18]。結(jié)果顯示，羅沙司他組患者的ADR 總發(fā)生率與EPO 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但羅沙司他組患者的sADR 總發(fā)生率顯著高于EPO 組（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4、表5（因羅沙司他藥品說(shuō)明書(shū)中的安全性數(shù)據(jù)均基于與EPO的比較，因此本研究?jī)H對(duì)比了羅沙司他與EPO的安全性）。

表3 sADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

表4 羅沙司他組與EPO組患者的ADR總發(fā)生率比較

表5 羅沙司他組與EPO組患者的sADR發(fā)生率比較

2.4 病例報(bào)道的ADR臨床表現(xiàn)

3 項(xiàng)病例報(bào)道[19-21]中，有2 項(xiàng)研究為個(gè)案報(bào)道，ADR臨床表現(xiàn)分別為肺動(dòng)脈高壓[19]和橫紋肌溶解[21]；1項(xiàng)為病例系列研究，共涉及21 例患者，只有1 例患者發(fā)生了ADR，臨床表現(xiàn)為疲勞[20]。

3 討論

羅沙司他是一種新型的用于治療腎性貧血的口服藥物[23]。與現(xiàn)有注射療法相比，羅沙司他具有服藥便捷的優(yōu)勢(shì)，填補(bǔ)了腎性貧血口服治療藥物的空白。有研究證實(shí)，羅沙司他治療腎性貧血的療效顯著優(yōu)于EPO[9-10]。目前，羅沙司他已經(jīng)獲批的適應(yīng)證為透析依賴(lài)性CKD和非透析依賴(lài)性CKD所致腎性貧血。本研究納入的17篇文獻(xiàn)中，僅有1項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究的適應(yīng)證為低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征，屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，也屬于羅沙司他藥品說(shuō)明書(shū)拓展研究[12]。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，該藥的治療效果良好，為低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征患者帶來(lái)了新的治療希望。

有研究認(rèn)為，高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、高齡等均為CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。本研究納入的17篇文獻(xiàn)中，使用羅沙司他的患者年齡主要為36～80 歲，多為中老年患者，這與CKD 發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加有關(guān)[24]；使用羅沙司他的男性患者有1 972例，女性患者有2 061 例，但納入的臨床試驗(yàn)研究均未報(bào)道發(fā)生ADR的男女比例。本研究納入的病例報(bào)道雖然描述了患者性別，但由于樣本量較小，不足以證明性別與ADR之間的關(guān)聯(lián)，因此ADR 發(fā)生與性別的相關(guān)性尚有待進(jìn)一步確認(rèn)。

羅沙司他的藥品說(shuō)明書(shū)明確指出，該藥的安全性數(shù)據(jù)僅來(lái)自國(guó)內(nèi)的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，缺乏來(lái)自其他國(guó)家或地區(qū)的安全性數(shù)據(jù)，因此其安全性數(shù)據(jù)存在一定的局限性。本研究共納入了14 篇臨床試驗(yàn)研究（美國(guó)5 篇，中國(guó)4篇，日本2篇，英國(guó)、俄羅斯、匈牙利各1篇）和3項(xiàng)病例報(bào)道（中國(guó)2篇，波蘭1篇）。值得注意的是，所納病例報(bào)道結(jié)果顯示，羅沙司他可引起橫紋肌溶解：該患者雖長(zhǎng)期服用阿托伐他汀，但并未出現(xiàn)橫紋肌溶解；當(dāng)聯(lián)用羅沙司他時(shí)，該患者出現(xiàn)了橫紋肌溶解相關(guān)的臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)變化，在停用羅沙司他后，其肌酸激酶和肌紅蛋白水平明顯下降[21]。由此筆者推測(cè)，該患者發(fā)生橫紋肌溶解可能與羅沙司他有關(guān)，但具體發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

研究指出，腎病患者感染、心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和死亡是藥物ADR的核心結(jié)局[25]。本研究中，羅沙司他所致ADR以累及心腦血管系統(tǒng)、呼吸和胸部系統(tǒng)、消化系統(tǒng)并誘發(fā)感染和侵染為主，所致sADR 以累及心腦血管系統(tǒng)并誘發(fā)感染和侵染為主。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，羅沙司他組患者的ADR 總發(fā)生率與EPO組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但羅沙司他組患者的sADR總發(fā)生率顯著高于EPO 組。這提示臨床使用羅沙司他時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者用藥后的狀態(tài)及是否發(fā)生sADR，如發(fā)現(xiàn)相關(guān)ADR，應(yīng)及時(shí)干預(yù)。

綜上所述，羅沙司他所致ADR以中老年患者為主，累及系統(tǒng)/器官以心腦血管系統(tǒng)、呼吸和胸部系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、感染和侵染為主，sADR 累及系統(tǒng)/器官以心腦血管系統(tǒng)、感染和侵染為主，臨床表現(xiàn)多樣。因此，臨床需密切注意患者相關(guān)系統(tǒng)/器官的變化，如發(fā)現(xiàn)相關(guān)ADR，應(yīng)及時(shí)干預(yù)；建議藥品生產(chǎn)及使用部門(mén)重視羅沙司他的ADR 并積極上報(bào)，以完善其藥品說(shuō)明書(shū)，保證臨床治療的有效性和安全性。