碳酸鋰在雙相障礙患者中個(gè)體化給藥的研究進(jìn)展Δ

張曉東，王琛瑀，宋和勇，武 卓（.青海省第五人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，西寧 80007；.上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海 00030；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 00040）

碳酸鋰作為一種心境穩(wěn)定劑，對(duì)躁狂和抑郁交替發(fā)作的雙相障礙（bipolar disorder，BD）有很好的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)作用，還有一定的預(yù)防自殺作用，是治療BD的一線藥物，也是維持治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物[1]。由于鋰鹽的治療指數(shù)低，治療劑量與中毒劑量接近，治療效果和安全性存在明顯的個(gè)體差異，且療效受患者生理病理狀態(tài)及藥物相互作用的影響，使得其臨床應(yīng)用受到了限制。調(diào)查顯示，自2002 年以來(lái)，鋰鹽在我國(guó)BD 患者中的使用率呈下降趨勢(shì)[2]；美國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于BD患者藥物使用情況的調(diào)查也顯示，1997-2016 年，二代抗精神病藥物的使用大幅增加，而鋰鹽和其他心境穩(wěn)定劑的使用量均有所減少[3]。

不同患者使用相同劑量碳酸鋰的血藥濃度差異較大，因此常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是很有必要的，此舉可有助于將血藥濃度控制在靶濃度范圍內(nèi)；運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetic，PPK）模型考察目標(biāo)群體的藥動(dòng)學(xué)特征，可有助于指導(dǎo)碳酸鋰的臨床個(gè)體化應(yīng)用；另外，藥物基因組學(xué)技術(shù)可從遺傳變異角度預(yù)測(cè)患者應(yīng)用碳酸鋰的治療結(jié)局及不良反應(yīng)，也是臨床決策的輔助手段之一。本文將從TDM、PPK和藥物基因組學(xué)3個(gè)方面對(duì)碳酸鋰治療BD 的個(gè)體化應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為提高該藥的合理使用水平提供參考。

1 碳酸鋰的藥動(dòng)學(xué)

1.1 碳酸鋰的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

碳酸鋰口服吸收快且完全，生物利用度為100%，單次服藥后0.5 h 血藥濃度即可達(dá)到峰值。鋰離子作為一種水溶性的一價(jià)陽(yáng)離子，不會(huì)與血漿和組織蛋白結(jié)合，可隨體液分布于全身，表觀分布容積為0.7～1.0 L/kg；其在各組織中的分布情況不一，血漿中的鋰濃度是紅細(xì)胞和腦脊液中的2倍[4]。鋰離子在體內(nèi)不會(huì)被代謝，超過(guò)95%的鋰離子以原型經(jīng)腎臟排出，80%可由腎小管重吸收，血漿清除率為0.35 mL/（min·kg）[5]。鋰離子在年輕健康志愿者中的半衰期約為24 h，在老年患者或腎損傷患者中可能延長(zhǎng)至48 h或更長(zhǎng)[6]。

1.2 碳酸鋰的藥動(dòng)學(xué)影響因素

已有研究表明，年齡雖不會(huì)影響鋰離子的吸收，但隨著年齡的增長(zhǎng)，患者體內(nèi)脂肪含量增加、總水分減少，最終可通過(guò)影響鋰離子在體內(nèi)的分布而影響血鋰濃度[7]。另有研究表明，與沒(méi)有腎損傷的患者相比，腎病和不同程度腎功能損傷患者的鋰離子清除率明顯降低，且該指標(biāo)的降低與腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）和有效腎血漿流量降低密切相關(guān)[8]。此外，肥胖也是一個(gè)重要的影響因素，肥胖患者的脂肪組織比例、瘦體質(zhì)量、內(nèi)臟器官質(zhì)量、GFR均較高[9]，相較于體質(zhì)量正常的患者，肥胖患者對(duì)鋰離子的清除率顯著升高，而穩(wěn)態(tài)分布容積則顯著降低[10]。因此，老年患者和腎功能損傷患者使用碳酸鋰需適當(dāng)減少劑量以維持有效的血鋰濃度，而肥胖患者則需要更大的維持劑量。

1.3 藥物相互作用

由于鋰離子在體內(nèi)不經(jīng)過(guò)肝藥酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化，直接以原型經(jīng)腎臟排泄，故在大多數(shù)情況下，鋰離子的藥物相互作用與聯(lián)用藥物對(duì)患者腎功能和GFR 的直接作用有關(guān)。目前已明確的與鋰離子具有藥動(dòng)學(xué)相互作用的藥物包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor antagonists，ARBs）及非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflflammatory drugs，NSAIDs）。

不同種類的利尿劑對(duì)血鋰濃度的影響是不同的。研究證實(shí)，噻嗪類利尿劑可使穩(wěn)態(tài)血鋰濃度增加20%～25%，而髓袢利尿劑和保鉀利尿劑對(duì)血鋰濃度的影響較小，滲透性利尿劑（如甘露醇）可導(dǎo)致血鋰濃度大幅下降，茶堿、氨茶堿和咖啡因等甲基黃嘌呤類利尿劑可增加鋰離子的清除，從而顯著降低血鋰濃度[6]。ACEIs 和ARBs可降低醛固酮分泌，減少水鈉潴留，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，這些生理效應(yīng)將導(dǎo)致近端小管對(duì)鋰離子重吸收的代償性增加和血鋰濃度的增加[6]。一項(xiàng)針對(duì)20 例持續(xù)使用鋰鹽治療的患者的回顧性研究報(bào)告稱，在開(kāi)始使用各種ACEIs后，患者的穩(wěn)態(tài)血鋰濃度增加了36.1%，預(yù)估鋰離子清除率降低了25.5%（P＜0.000 1），其中4例患者出現(xiàn)了鋰中毒癥狀[11]。此外，幾乎所有的NSAIDs 都會(huì)增加血鋰濃度，同時(shí)使用NSAIDs 可使鋰離子的清除率下降10%～25%[6]。但上述研究大多基于健康志愿者，可以推測(cè)，在腎功能、血容量狀態(tài)改變等情況下，合用NSAIDs時(shí)，鋰離子清除率所受影響可能會(huì)更大。

2 碳酸鋰的TDM

在腎功能正常的成人患者中，一般推薦鋰鹽的起始劑量為300～400 mg/d，可根據(jù)患者的反應(yīng)及耐受情況逐步增加劑量[12]。老年患者及腎功能降低的患者需從較低劑量（如每晚150 mg）開(kāi)始，并根據(jù)耐受性和療效進(jìn)行及時(shí)調(diào)整[1]。對(duì)于TDM頻次，相關(guān)指南普遍推薦初始給藥或劑量變化時(shí)每周監(jiān)測(cè)1次，維持治療時(shí)每3～6個(gè)月測(cè)量1次[12]。

2.1 成人患者

鋰鹽是雙相躁狂發(fā)作急性期、BD Ⅰ型抑郁發(fā)作急性期、BD鞏固/維持期患者的一線選擇，是BD Ⅱ型抑郁發(fā)作急性期患者的二線選擇[13]。加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）和國(guó)際雙相情感障礙協(xié)會(huì)（International Society for Bipolar Disorders，ISBD）于2018 年聯(lián)合發(fā)布的BD 治療指南（以下簡(jiǎn)稱“2018 年版CANMAT/ISBD指南”）推薦，急性治療期患者的血鋰濃度為0.8～1.2 mmol/L，維持治療期患者的血鋰濃度為0.6～1.0 mmol/L[1]。ISBD 工作組的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究建議，在成人BD 患者的維持治療中，為實(shí)現(xiàn)最佳療效，血鋰濃度應(yīng)控制在0.6～0.8 mmol/L；依據(jù)患者的反應(yīng)性及耐受性，該濃度可降低至0.4～0.6 mmol/L，或上調(diào)至0.8～1.0 mmol/L[14]。

2.2 老年患者

在所有的BD 患者中，60 歲及以上人群比例高達(dá)25%[15]。2018 年版CANMAT/ISBD 指南推薦，老年急性期患者血鋰濃度應(yīng)為0.4～0.8 mmol/L[1]。Shulman 等[16]采用德?tīng)柗品?，征求了?lái)自9 個(gè)國(guó)家的25 名專家的意見(jiàn)，最終形成專家共識(shí)，認(rèn)為鋰鹽仍是老年BD患者維持期單藥治療的首選，推薦60～79歲患者的血鋰濃度維持在0.4～0.8 mmol/L，80歲及以上患者的血鋰濃度應(yīng)降低至0.4～0.7 mmol/L。Young等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，在224 例60 歲及以上老年BDⅠ型患者中比較了碳酸鋰和雙丙戊酸鈉的有效性及耐受性，治療3周后反應(yīng)不充分的患者接受利培酮輔助治療，所有患者均給藥9 周，碳酸鋰和雙丙戊酸鈉的目標(biāo)血清濃度分別為0.80～0.99 mmol/L和80～99 μg/mL。該研究結(jié)果表明，兩藥的有效性和安全性均良好，2 組使用利培酮的患者比例均較低（分別為17%和14%）。此外，2組患者治療3周時(shí)的療效相當(dāng)，累積緩解[定義為楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）評(píng)分≤9 分]率分別為45.5%和43.8%；治療9 周時(shí)，碳酸鋰組患者的緩解率較雙丙戊酸鈉組更高，累積緩解率分別為69.6%和63.4%，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兒童和青少年患者

與2018年版CANMAT/ISBD指南推薦內(nèi)容一致，印度的一部相關(guān)臨床實(shí)踐指南亦將鋰鹽作為兒童及青少年BD 患者躁狂發(fā)作急性期和維持期的一線用藥，以及抑郁發(fā)作急性期的二線用藥，且推薦將維持期血鋰濃度控制在0.6～1.0 mmol/L[18]。ISBD工作組在2019年發(fā)布的一項(xiàng)關(guān)于BD患者維持期最佳血鋰濃度的系統(tǒng)回顧性研究雖未就兒童和青少年患者的最佳血鋰濃度達(dá)成共識(shí)，但專家組的大部分成員均贊同參考成年患者的血鋰濃度，即在維持治療中，將血鋰濃度控制在0.6～0.8 mmol/L，并可依據(jù)患者的反應(yīng)性及耐受性，將該濃度下調(diào)至0.4～0.6 mmol/L，或上調(diào)至0.8～1.0 mmol/L[14]。在一項(xiàng)針對(duì)7～17歲BD Ⅰ型患者的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，初期治療有反應(yīng)者被隨機(jī)分為繼續(xù)使用鋰鹽組（給予碳酸鋰膠囊）或安慰劑組，用藥28周，血鋰濃度維持在0.8～1.2 mmol/L，主要結(jié)局指標(biāo)為患者中止治療（無(wú)論何種原因）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果顯示，在28周的維持治療中，患者的耐受性均良好；與安慰劑組患者（14例）相比，繼續(xù)使用鋰鹽組患者（17 例）中止治療的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更低[風(fēng)險(xiǎn)比＝0.28，95%置信區(qū)間（0.10，0.78），P＝0.015][19]。

3 碳酸鋰的PPK

在目標(biāo)群體中考察藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體特征，并探索影響藥動(dòng)學(xué)的因素（如年齡、身高、體質(zhì)量、性別、生理病理因素、藥物相互作用等），可為臨床個(gè)體化給藥方案的制定提供參考。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)碳酸鋰的PPK 進(jìn)行了廣泛的研究。

3.1 成人患者

碳酸鋰主要經(jīng)腎臟排泄，多項(xiàng)在BD 患者中開(kāi)展的PPK 研究已確定肌酐清除率為影響鋰清除的重要協(xié)變量[20-21]。此外，患者體型、年齡也與鋰離子清除相關(guān)。Methaneethorn 等[22]在222 例泰國(guó)BD 急性躁狂患者中建立了碳酸鋰的非線性混合效應(yīng)PPK 模型，考察了體質(zhì)量、年齡、腎功能和性別對(duì)碳酸鋰藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，確定了包含體質(zhì)量和年齡的最終模型為：CL/F＝1.43×（體質(zhì)量/65）0.425×（年齡/38）-0.242。該研究結(jié)果提示，患者體質(zhì)量和年齡是影響鋰清除的2個(gè)重要協(xié)變量，在相同體質(zhì)量下，鋰清除率隨年齡的增長(zhǎng)而降低，這主要與年齡增加導(dǎo)致GFR降低有關(guān)；相反，在相同年齡下，鋰清除率隨體質(zhì)量的增加而增加，這可能與體質(zhì)量增加導(dǎo)致血容量和腎血流量增加從而增加鋰離子的清除有關(guān)。碳酸鋰主要經(jīng)腎臟排出，80%可由腎小管重吸收，而尿液pH 可通過(guò)影響鋰離子的重吸收，進(jìn)而影響血鋰濃度。Yamaguchi 等[23]在214 例精神疾病患者（含104 例BD 患者）中基于碳酸鋰的腎小管重吸收機(jī)制開(kāi)展了PPK 研究，該研究假設(shè)鋰的藥動(dòng)學(xué)符合一室模型，其吸收和消除符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果表明，腎功能和尿液pH可用于預(yù)測(cè)患者碳酸鋰的血藥濃度。

3.2 兒童和青少年患者

目前，在兒童和青少年BD 患者中開(kāi)展的PPK 研究有限。Findling 等[24]以二室模型描述了39 例7～17 歲BD Ⅰ型患者（受試者給予碳酸鋰膠囊600 mg 或900 mg）的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，預(yù)測(cè)該人群的鋰離子清除率為1.79 L/h，總分布容積為56.4 L；該研究還認(rèn)為，瘦體質(zhì)量為鋰離子清除的重要協(xié)變量，納入瘦體質(zhì)量作為協(xié)變量后受試者之間的個(gè)體變異性從52%降低到42%，而鋰離子清除率不隨年齡、劑量、性別、肌酐清除率的變化而變化。Landersdorfer等[25]基于61例兒童BD Ⅰ型患者建立了包含總體質(zhì)量或瘦體質(zhì)量的PPK 模型，結(jié)果表明，相比總體質(zhì)量，基于瘦體質(zhì)量的劑量調(diào)整能更好地實(shí)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)目標(biāo)，當(dāng)基于瘦體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量時(shí)，預(yù)期谷濃度超過(guò)1.4 mmol/L的患者比例將大幅下降。此外，研究者采用YMRS 和臨床總體印象-改善量表[clinical global impressions-improvement scores（CGI-I）]評(píng)價(jià)了患者用藥24周的療效，建立了藥效學(xué)模型。該研究結(jié)果顯示，使YMRS 和CGI-I 降低50%的平均血藥濃度分別為0.711 mmol/L 和1.24 mmol/L；同時(shí)該研究預(yù)測(cè)，在該類人群中若給予碳酸鋰25 mg/kg（每天2 次），75%的患者的YMRS 評(píng)分可下降≥50%，而8%的患者的血藥濃度可能高于1.4 mmol/L。以上2項(xiàng)研究均未觀察到患者腎功能對(duì)血藥濃度的顯著影響，但考慮到鋰離子主要由腎臟清除，腎功能的改變會(huì)影響鋰離子的清除，而上述研究中腎功能影響不顯著的部分原因可能是由于參與研究的受試者腎功能均正常，故藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受肌酐清除率的影響未能在模型中體現(xiàn)。

4 碳酸鋰的藥物基因組學(xué)

有報(bào)道指出，臨床中約30%的患者對(duì)鋰鹽治療無(wú)反應(yīng)，25%的患者僅呈部分反應(yīng)，遺傳差異是造成這種反應(yīng)性差異的因素之一[26]。對(duì)碳酸鋰開(kāi)展藥物基因組學(xué)研究可從遺傳角度預(yù)測(cè)患者的治療結(jié)局及不良反應(yīng)等，可為個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

近年來(lái)有研究顯示，在BD 患者中，相比于有BD 家族史的患者，有精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）家族史的患者對(duì)鋰鹽的反應(yīng)性更差，且患者對(duì)SCZ的基因易感性與其對(duì)鋰鹽的反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)。人類白細(xì)胞抗原、抗原呈遞途徑、炎癥細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素4 和γ 干擾素等）編碼基因的變異均可能與碳酸鋰治療反應(yīng)的個(gè)體差異有關(guān)[27]。目前，已有研究確認(rèn)了與鋰鹽治療個(gè)體差異相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，由慢性刺激導(dǎo)致的下丘腦-垂體-腎上腺素軸異常與情緒障礙的發(fā)生有關(guān)。Szczepankiewicz 等[28]在93 例至少使用了5 年碳酸鋰的BD 患者中，對(duì)28 個(gè)參與下丘腦-垂體-腎上腺素軸調(diào)節(jié)的基因的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了分型研究，探索了這些單核苷酸多態(tài)性與碳酸鋰治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP5基因rs1360780、rs7748266、rs9296158位點(diǎn)和ACP1基因rs300774位點(diǎn)的多態(tài)性與患者對(duì)碳酸鋰的反應(yīng)程度相關(guān)。Umehara 等[29]基于日本BD 家族患者的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，DOCK5基因突變與BD的發(fā)生密切相關(guān)，該基因突變可作為基因標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)情緒障礙、精神疾病以及自殺傾向等，且攜帶DOCK5突變基因的患者對(duì)碳酸鋰治療有反應(yīng)。一項(xiàng)來(lái)自伊朗的研究表明，ADCY2 基因rs2290910 位點(diǎn)的多態(tài)性與BD 疾病風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療效果相關(guān)。其中，CT 基因型患者罹患BDⅠ型及產(chǎn)生自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)最高；CC 基因型患者亦有產(chǎn)生自殺想法的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)碳酸鋰的反應(yīng)較差，應(yīng)選擇其他藥物治療；而TT基因型患者對(duì)碳酸鋰的反應(yīng)較好，可作為碳酸鋰治療的目標(biāo)人群[30]。

5 結(jié)語(yǔ)

碳酸鋰是BD 的經(jīng)典治療藥物，由于受到患者病理生理狀態(tài)的影響，不同人群的目標(biāo)血鋰濃度范圍略有差異，為保證其療效及安全性，需常規(guī)進(jìn)行TDM。在不同人群中開(kāi)展PPK研究，可通過(guò)建立相關(guān)模型來(lái)確定用于優(yōu)化鋰鹽治療的相關(guān)預(yù)測(cè)因素，包括體質(zhì)量、瘦體質(zhì)量、年齡、腎功能等。此外，藥物基因組學(xué)研究可從遺傳角度提供碳酸鋰個(gè)體治療反應(yīng)差異的依據(jù)，如DOCK5、FKBP5、ACP1、ADCY2等基因的單核苷酸多態(tài)性均與患者的治療反應(yīng)差異相關(guān)。因此，在常規(guī)進(jìn)行碳酸鋰TDM 的基礎(chǔ)上，結(jié)合PPK 和藥物基因組學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估對(duì)碳酸鋰的個(gè)體化治療具有重要指導(dǎo)意義。