托伐普坦聯(lián)合小劑量多巴胺治療頑固性心衰患者的臨床療效觀察

楊玉春，王姣，張雷，劉志強(qiáng)，何鵬義，木胡牙提（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬院綜合心臟內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830054）

頑固性心衰（refractory heart failure，RHF）指的是在常規(guī)休息并限制水納攝入后，給予強(qiáng)心劑和利尿劑但仍難以控制心力衰竭，往往是心力衰竭發(fā)展到終末期的結(jié)果，該病治療難度大、容易復(fù)發(fā)且發(fā)病率和病死率都較高［1］。治療頑固性心衰的關(guān)鍵是控制水鈉潴留，常用利尿劑治療，然而利尿劑長期使用可能會出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等并發(fā)癥，加重心衰形成惡性循環(huán)［2］。托伐普坦是一種特異性拮抗精氨酸加壓素，其在治療等容或高容性低鈉血癥伴心力衰竭、抗利尿激素分泌異常綜合征等方面具有較為突出效果，但其在治療RHF 時改善心功能等方面效果并不明顯，多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，可以有效改善RHF 患者心功能進(jìn)而達(dá)到治療RHF的目的［3］。因此，本研究以本院心腦血管內(nèi)科2019 年1 月至2021 年6 月收治的80 例RHF 患者為研究對象，旨在探討聯(lián)合應(yīng)用托伐普坦與小劑量多巴胺治療RHF 的效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析本院心血管內(nèi)科2019 年1 月至2021 年6 月收治的80 例頑固性心衰患者的臨床資料，按治療方案不同分為對照組和觀察組各40 例。對照組中男22 例、女18 例；年齡39～63（47.35±3.75）歲；病程1.5～8（3.64±1.01）年；心功能分級：Ⅲ級28 例、Ⅳ級12 例。觀察組中男21 例、女19 例；年齡37～62（46.15±3.38）歲；病程1～7（3.25±0.85）年；心功能分級：Ⅲ級25 例、Ⅳ級15 例。兩組患者性別、年齡、病程、心功能分級等一般資料比較，差異，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合過去1 年因心力衰竭住院或急診≥2 次、血BUN/Cr 進(jìn)行性增高、低血壓或腎功能惡化而不能耐受ACEI 者多數(shù)時間收縮壓<90 mmHg 等《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》［4］中關(guān)于頑固性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能異常者；（2）依從性差患者；（3）對本次研究涉及藥物成分過敏者；（4）肝、腎功能異常者。

1.3 方法 囑兩組患者臥床休息并吸氧，同時給予患者洋地黃、螺內(nèi)酯和呋塞米、血管緊張受體抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑等規(guī)范性抗心力衰竭治療。兩組患者均治療10 d。

1.3.1 對照組 患者服用托伐普坦片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20213152），15 mg/次，1 次/d，餐前或餐后口服。

1.3.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量多巴胺（上海禾豐制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H31021174）靜脈滴注治療，按體重0.5～2 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注，隨后逐漸遞增，一般而言給予1～3 μg/（kg·min）即可生效，最高不超過10 μg/（kg·min）。

1.4 臨床觀察指標(biāo)（1）對比兩組患者治療效果。（2）容量控制效果觀察指標(biāo)，包括日平均尿量、治療前后體質(zhì)量差、心臟射血分?jǐn)?shù)上升率。心臟射血 脂每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，通過心臟彩超進(jìn)行檢查。（3）電解質(zhì)指標(biāo)，包括血鉀、血鈉水平，采用電極法測量。腎功能指標(biāo)為血尿素氮和肌酐，血尿素氮采用脲酶電極法測量，血肌酐采用苦味酸法測量。（4）神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測量，測量內(nèi)容有：括N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、心肌肌鈣蛋白（cTn）。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心功能等級達(dá)到Ⅰ級。有效：心功能等級上升1 級或以上但未達(dá)Ⅰ級。無效：心功能等級下降或無變化。根據(jù)紐約心臟協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)評定心功能等級。Ⅰ級為盡管有心臟病但一般體力活動無癥狀表現(xiàn)。Ⅱ級為患有心臟病且一般的體力活動會引起心絞痛、心悸、氣喘等癥狀。Ⅲ級為患有心臟病，小于一般體力活動就會引起相關(guān)癥狀，僅在休息時無癥狀。Ⅳ級為患有心臟病，休息時也有心絞痛或心功能不全癥狀，進(jìn)行任何體力活動均有不適。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。計量資料采用（）表示，行t 檢驗；計數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較［n(%)］

2.2 兩組患者容量控制效果比較 觀察組患者日平均尿量、治療前后體重差、心臟射血分?jǐn)?shù)上升率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者容量控制效果比較（）

表2 兩組患者容量控制效果比較（）

2.3 兩組患者治療前后電解質(zhì)、腎功能水平比較 治療后，觀察組患者血鉀、血鈉水平均稍高于對照組，尿素、血肌酐水平均稍低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后電解質(zhì)、腎功能水平比較（，mmol/L）

表3 兩組患者治療前后電解質(zhì)、腎功能水平比較（，mmol/L）

2.4 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較治療前，兩組NT-proBNP、hs-CRP、cTn 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者NTproBNP、hs-CRP、cTn 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較（）

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較（）

3 討論

RHF 患者的主要特點是水鈉潴留，水鈉潴留會導(dǎo)致腎小球過濾量減少，增強(qiáng)腎小管對納的重吸收作用，導(dǎo)致水鈉在組織間隙中存儲過多，引起異常水腫現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌收縮能力下降，進(jìn)而造成呼吸困難，若不及時進(jìn)行科學(xué)有效的治療，將會導(dǎo)致患者死亡［5］。因此，改善水鈉潴留對改善RHF 患者心衰臨床癥狀有著重要意義，RHF 患者必須嚴(yán)格控制納攝入量，同時采用利尿劑等藥物進(jìn)行治療［6］。

托伐普坦是當(dāng)前臨床治療RHF 的常用藥物，其與傳統(tǒng)利尿劑作用于腎小管，促進(jìn)腎小管的離子通道排出納、氯離子和水分具有完全不同的作用機(jī)制。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2 受體拮抗劑，其最大的特點是不依賴排納而排水。托伐普坦與血管加壓素V2 受體的親和力高，能夠提高對機(jī)體自由水的清除力，促進(jìn)尿液排泄，降低尿液的滲透壓，進(jìn)而提高血清鈉濃度，維持血管內(nèi)容量穩(wěn)定，避免電解質(zhì)紊亂，保護(hù)腎功能。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)［7］，該藥物單獨使用對部分患者臨床癥狀的改善不明顯，因此尋求更加有效的治療方案具有重要意義。在治療RHF 患者時，對出現(xiàn)利尿劑抵抗的患者，也建議應(yīng)用可增加腎臟血流的藥物，如小劑量多巴胺。多巴胺受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周，小劑量多巴胺可激動位于腎、腸系膜、腦動脈、冠狀動脈的多巴胺系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素受體，對心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，擴(kuò)張腎、腸系膜血管［8］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的日均尿量明顯高于對照組，治療前后體重差大于對照組，心臟射血分?jǐn)?shù)上升率高于對照組（P＜0.05），且觀察組的治療總有效率高于對照組（P＜0.05），說明托伐普坦與小劑量多巴胺聯(lián)合治療RHF 患者的療效顯著，能夠更好地控制機(jī)體容量，改善心功能。分析其原因，托伐普坦與小劑量多巴胺通過不同的作用機(jī)制共同發(fā)揮容量祛除的作用，彌補(bǔ)傳統(tǒng)利尿劑的不足，同時小劑量多巴胺調(diào)節(jié)心肌功能，共同達(dá)到治療RHF 的效果。RHF 患者體重增加往往是由于攝入水分大于排出水分，即水鈉潴留，當(dāng)水鈉潴留現(xiàn)象得以緩解后，體重也會隨之下降，射血分?jǐn)?shù)反映了心肌的收縮能力，每搏輸出量越多，射血分?jǐn)?shù)越大，表明心肌收縮能力越強(qiáng)［9］。水鈉潴留與血管加壓素分泌過度有關(guān)［10］，而托伐普坦是一種血管加壓素素V2 受體拮抗劑，能夠選擇性與機(jī)體內(nèi)的血管加壓素V2 受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)腎臟排除多余水分（且不增加鈉離子排出）。小劑量多巴胺的作用效果與輸入速率有關(guān)，輸入速率在0.5～2 μg/（kg·min）之間時，激動多巴胺受體，擴(kuò)張腎血管，促使腎血流量和腎小球過濾速率增加，進(jìn)而增加尿量；輸入速率在2～10 μg/（kg·min）之間時，對心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，使心肌肌肉的收縮能力增強(qiáng)，減少外周阻力，改善心功能［11］。因此，本研究對RHF患者輸入0.5～3 μg/（kg·min）的小劑量多巴胺時，起到了增加尿量、增強(qiáng)心肌肌肉收縮能力、改善心功能的效果。研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后電解質(zhì)、腎功能水平均有改善，但組間比較無顯著差異（P＞0.05），說明在改善RHF 患者電解質(zhì)水平紊亂和調(diào)節(jié)腎功能水平上，主要是托伐普坦發(fā)揮作用，并且聯(lián)合用藥后，小劑量多巴胺不會影響托伐普坦改善電解質(zhì)與腎功能水平的效果。神經(jīng)內(nèi)分泌因子NT-proBNP、hs-CRP、cTn 在心肌損傷時將大量釋放于血液當(dāng)中，是心力衰竭的重要標(biāo)志物，其水平對心力衰竭的診斷和預(yù)后判斷具有重要意義［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組神經(jīng)內(nèi)分泌因子NT-proBNP、hs-CRP、cTn 水平均低于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步說明聯(lián)合組的治療方案療效更顯著，分析原因，是托伐普坦改善了腎臟功能與小劑量多巴胺增強(qiáng)了心肌肌肉的收縮能力協(xié)同作用的效果。

綜上所述，對頑固性心衰患者采用托伐普坦聯(lián)合小劑量多巴胺治療，能夠有效改善患者心功能，控制機(jī)體容量，維持良好的水電平衡，保護(hù)腎功能，減少臨床癥狀，療效顯著。