鐵調(diào)素及維生素D 水平與兒童缺鐵性貧血的研究進(jìn)展

王宇茹 鄒靜雯 王云 袁博 柏金秀

缺鐵性貧血（IDA）是由于多種原因如飲食中鐵元素?cái)z入不足、機(jī)體鐵需求量增加、鐵吸收障礙或鐵丟失過多等造成參與血紅蛋白合成的鐵元素水平下降，引起機(jī)體血紅蛋白合成減少，最終引起以小細(xì)胞低色素性貧血為特點(diǎn)的貧血，是兒童時(shí)期常見的營養(yǎng)缺乏性疾病，會(huì)對(duì)兒童生長發(fā)育造成不良影響。調(diào)查顯示，IDA 已成為全球第五大高發(fā)疾病，是重大的公共衛(wèi)生問題。鐵元素在兒童生長發(fā)育過程中占據(jù)了極為重要的地位，鐵缺乏可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等產(chǎn)生嚴(yán)重影響。鐵調(diào)素是近年來被發(fā)現(xiàn)的一種對(duì)機(jī)體鐵代謝有重要調(diào)節(jié)作用的肽類激素。有研究者指出，在不同類型的貧血中，鐵調(diào)素的表達(dá)水平有明顯的差異，且鐵調(diào)素可作為診斷IDA 的早期指標(biāo)。維生素D 是鐵調(diào)素的重要調(diào)節(jié)因子。陳媚等（2022 年）提出維生素D 缺乏是小兒IDA 發(fā)生的一大誘因。筆者見目前國內(nèi)有關(guān)鐵調(diào)素、維生素D 及IDA 三者的研究較少，因此就國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為兒童IDA 的診治提供新思路。

一、鐵調(diào)素

1.鐵調(diào)素概述

鐵調(diào)素是主要由肝細(xì)胞合成的富含半胱氨酸的肽類激素。2000 至2001 年，Krause 及Park 等陸續(xù)從人體血漿及尿液中提取到鐵調(diào)素。截至目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鐵調(diào)素類型有鐵調(diào)素20、22、25，其中鐵調(diào)素25 為鐵調(diào)素最主要的存在形式，并且對(duì)維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)起主要作用。HAMP 基因?yàn)槎ㄎ辉诘?9 號(hào)染色體上的鐵調(diào)素編碼基因，在肝細(xì)胞中高表達(dá)。鐵調(diào)素的上游調(diào)節(jié)因子有血色素沉著病基因、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2 和鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白，這些因子若發(fā)生突變，則會(huì)引起鐵調(diào)素表達(dá)水平降低。目前已發(fā)現(xiàn)的鐵調(diào)素負(fù)調(diào)控因子有脂蛋白酶2，若編碼脂蛋白酶2 的TMPRSS6 基因發(fā)生突變，機(jī)體內(nèi)鐵調(diào)素的表達(dá)水平將會(huì)升高。另外，鐵調(diào)素水平可隨機(jī)體血清鐵水平、肝臟鐵儲(chǔ)存量、缺氧、炎癥、紅細(xì)胞生成素或藥物等因素而發(fā)生變化。

2.鐵調(diào)素與鐵代謝的關(guān)系

在兒童生長發(fā)育過程中，鐵元素是不可或缺的微量元素，不僅參與機(jī)體血紅蛋白及肌紅蛋白合成的過程，更是各種鐵依賴酶發(fā)揮功能的重要輔助因子。鐵調(diào)素是機(jī)體調(diào)節(jié)鐵代謝的核心激素之一，在維持機(jī)體鐵平衡中發(fā)揮著極其重要的作用。Armitage 等發(fā)現(xiàn)在機(jī)體處于感染或缺氧等狀態(tài)時(shí)，機(jī)體鐵調(diào)素水平升高，隨之抑制鐵元素的吸收；反之，當(dāng)鐵調(diào)素處于低水平時(shí)，則會(huì)促進(jìn)機(jī)體對(duì)鐵元素的吸收。Lesbordes-Brion 等（2006年）靶向敲除小鼠體內(nèi)鐵調(diào)素基因，經(jīng)過8 個(gè)月的觀察期后，小鼠體內(nèi)血清鐵水平幾乎是對(duì)照組的15 倍。

鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）調(diào)節(jié)軸在調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝中發(fā)揮了重要的作用。FPN 是目前已知的唯一可將鐵元素由細(xì)胞向血液中運(yùn)輸?shù)膶?duì)機(jī)體鐵循環(huán)發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其可通過影響體內(nèi)巨噬細(xì)胞回收鐵、十二指腸腸細(xì)胞吸收鐵及肝細(xì)胞儲(chǔ)存鐵等多種方式來調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵代謝。FPN 通過與鐵調(diào)素結(jié)合來實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)鐵代謝的調(diào)節(jié)，具體的機(jī)制為：當(dāng)血清鐵調(diào)素處于高水平時(shí)，鐵調(diào)素與FPN 結(jié)合后促使其發(fā)生內(nèi)化和降解，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞、十二指腸腸細(xì)胞和肝細(xì)胞中鐵的釋放，最終降低機(jī)體血清鐵含量；相反地，當(dāng)血清鐵調(diào)素處于低水平時(shí)，鐵調(diào)素與FPN的結(jié)合受限，未結(jié)合的FPN 能夠充分吸收食物及巨噬細(xì)胞中衰老紅細(xì)胞破裂釋放的鐵，從而提高血清鐵含量。

3.鐵調(diào)素與IDA

3.1 鐵調(diào)素與IDA 密切相關(guān)

大量研究證實(shí)了貧血與鐵調(diào)素水平異常有著密切關(guān)系，且在不同類型的貧血中其表達(dá)水平各異。針對(duì)鐵調(diào)素水平與IDA 關(guān)聯(lián)的機(jī)制，Sangkhae 等指出骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-SMAD信號(hào)通路在鐵調(diào)素基因表達(dá)及具有生物活性鐵調(diào)素分泌的過程中發(fā)揮了極為重要的作用。當(dāng)機(jī)體發(fā)生IDA 時(shí)，低水平的鐵刺激位于BMP 上的鐵調(diào)控元件，降低BMP6 表達(dá)水平，抑制該信號(hào)通路，導(dǎo)致機(jī)體鐵調(diào)素合成減少，最終使循環(huán)鐵水平升高。研究顯示，鐵調(diào)素調(diào)節(jié)機(jī)體紅細(xì)胞的生成活動(dòng)與促紅細(xì)胞生成素（EPO）相關(guān)。當(dāng)機(jī)體鐵調(diào)素水平升高時(shí)，機(jī)體鐵的釋放受到抑制，從而減少機(jī)體鐵含量；另外，鐵調(diào)素還可作用于紅細(xì)胞前體細(xì)胞，抑制其增殖和存活。機(jī)體通過這2 種方式產(chǎn)生EPO 抵抗，影響機(jī)體紅細(xì)胞生成，最終引起機(jī)體貧血。

3.2 鐵調(diào)素可作為診斷IDA 的早期指標(biāo)

鐵元素參與神經(jīng)系統(tǒng)多種重要的代謝途徑，鐵穩(wěn)態(tài)的破壞會(huì)對(duì)機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞的氧化代謝、髓鞘及突觸的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的合成產(chǎn)生顯著的影響，若沒有得到及時(shí)的補(bǔ)充，長期的鐵缺乏會(huì)對(duì)機(jī)體神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能及智力發(fā)育產(chǎn)生無法逆轉(zhuǎn)的影響。因此，IDA 的早期診斷、早期干預(yù)是非常重要的。在以往的臨床工作中，對(duì)IDA 的診斷主要依靠的是血細(xì)胞及鐵代謝相關(guān)參數(shù)，但是在病情發(fā)展到IDA 階段之前，早期識(shí)別鐵減少期和紅細(xì)胞生成缺鐵期對(duì)于臨床醫(yī)師來說仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

近年有研究者指出，鐵調(diào)素可作為IDA 的早期診斷指標(biāo)之一，且其靈敏度及特異度均較高。2020 年王浩等對(duì)尿鐵調(diào)素檢測(cè)在IDA 早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)IDA 組尿鐵調(diào)素水平在IDA 發(fā)展的3 個(gè)階段中均明顯低于健康對(duì)照組，且其下降的程度與機(jī)體鐵缺乏的程度呈正相關(guān)；此外，尿鐵調(diào)素水平≤0.94、0.42、0.08 nmol/mmol UCr 預(yù)測(cè)IDA 各個(gè)階段的靈敏度分別為88.0%、96.0% 及98.0%，特異度分別為88.0%、92.0% 及100.0%。國外一項(xiàng)針對(duì)400 例足月嬰兒IDA 的研究顯示，血清鐵調(diào)素<16 ng/mL 診斷IDA 的靈敏度及特異度分別為100%、92%，顯著高于Albaroudi 于2018 年提出的血清總鐵結(jié)合力的53.85%、60%，血清鐵的70.21%、66.67%以及Mansour 于2017 年提出的血清鐵蛋白的60%、59%。Gutschow（2020 年）指出，鐵調(diào)素是診斷機(jī)體IDA 的有效標(biāo)志物。因此，鐵調(diào)素可作為兒童IDA 的早期診斷指標(biāo)之一，可提高兒童IDA 的檢出率，為IDA 的早期治療提供依據(jù)，可大大減輕IDA 對(duì)兒童生長發(fā)育產(chǎn)生的遠(yuǎn)期不良影響。

3.3 鐵調(diào)素可作為IDA 治療療效的觀察指標(biāo)

鐵調(diào)素可作為評(píng)估IDA 治療療效的指標(biāo)之一。Mehta 等（2020 年）的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，接受鐵劑治療后的IDA 患者血清鐵調(diào)素水平較治療前明顯升高。Bregman（ 2013 年）指出，鐵調(diào)素、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵飽和度對(duì)口服硫酸亞鐵治療無效的陽性預(yù)測(cè)值分別為81.6%、59.2%、55.0%。由此可見，在IDA 的治療過程中，可通過鐵調(diào)素水平的變化評(píng)估IDA 治療是否有效。但是目前針對(duì)此方面的研究相對(duì)較少，尚需進(jìn)一步的研究進(jìn)而統(tǒng)一參考值以供臨床參考。

二、維生素D

1.維生素D 概述

維生素D 是與兒童生長發(fā)育密切相關(guān)的一種重要的脂溶性維生素。人體可通過2 種途徑獲得維生素D，一種是從食物中獲得，另一種是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)過波長為280～315 nm的紫外線照射后合成，人體內(nèi)約90%的維生素D 都是通過后者獲得的。無論是食物來源的維生素D 還是經(jīng)皮膚合成的維生素D，在發(fā)揮其生物學(xué)作用前，都需要依次經(jīng)過肝臟、腎臟的羥化作用，進(jìn)而合成25-羥維生素D［25（OH）D］及1，25-二羥維生素D［1，25（OH）D］。25（OH）D及1，25（OH）D均是血液中維生素D 的存在形式，相較1，25（OH）D而言，25（OH）D的半衰期更長，大約為2～3 周，且其在血液中更為穩(wěn)定，所以25（OH）D是反映體內(nèi)維生素D 狀態(tài)的最佳指標(biāo)。維生素D 的代謝產(chǎn)物1，25（OH）D通過與維生素D 受體結(jié)合而發(fā)揮多種生物學(xué)活性，維生素D 受體存在于多種不同類型的細(xì)胞中，包括腦、心臟、腸道、皮膚、性腺細(xì)胞及骨細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等。機(jī)體維生素D 水平受經(jīng)緯度、海拔、季節(jié)、生活環(huán)境、皮膚暴露、生長發(fā)育情況等因素影響。目前，我國兒童維生素D 不足或缺乏的狀況不容樂觀，據(jù)調(diào)查，國內(nèi)兒童青少年維生素D 缺乏率高達(dá)53.2%。大量研究證實(shí)維生素D不足或缺乏與多系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如骨代謝疾病、神經(jīng)精神疾病、心血管疾病、過敏性疾病、免疫性疾病等。

2.維生素D 與鐵調(diào)素的相關(guān)性

維生素D 是鐵調(diào)素- FPN 調(diào)節(jié)軸的重要調(diào)節(jié)因子，對(duì)鐵調(diào)素有直接或間接的抑制作用。方寅飛等對(duì)維生素D 和鐵調(diào)素變化及其相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示血清維生素D 與鐵調(diào)素水平呈負(fù)相關(guān)。Smith 等發(fā)現(xiàn)，在使用25（OH）D或1，25（OH）D后，患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平下降73%。夏國波（2021 年）指出當(dāng)機(jī)體維生素D 處于低水平時(shí)，其對(duì)肝細(xì)胞及單核細(xì)胞的抑制作用減弱，鐵調(diào)素大量合成，使FPN 內(nèi)化并降解，機(jī)體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)受限，最終降低機(jī)體鐵含量。另外，維生素D 在機(jī)體免疫功能中也發(fā)揮了舉足輕重的作用?？咕氖谴嬖谟跈C(jī)體內(nèi)的一類具有廣泛抗病毒、抗細(xì)菌活性作用的多肽物質(zhì)，在25（OH）D的誘導(dǎo)下其可在固有免疫細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。當(dāng)維生素D 不足或缺乏時(shí)，抗菌肽表達(dá)減少，機(jī)體免疫力降低則更易發(fā)生感染，因此誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生炎性因子，這一反應(yīng)可進(jìn)一步促進(jìn)鐵調(diào)素的分泌，最終減少機(jī)體內(nèi)鐵含量。另外，Mogire 等指出，低水平的鐵可通過抑制維生素D 活化過程中所需的2 種羥化酶（25-羥化酶及1α-羥化酶）的活性導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)維生素D 缺乏。

3.維生素D 與IDA

3.1 維生素D 缺乏與IDA 兩者相互作用

在兒童營養(yǎng)缺乏性疾病中，維生素D 缺乏及IDA 均屬于常見類型，是目前影響兒童生長發(fā)育、造成兒童生活質(zhì)量下降的兩大原因。大量研究結(jié)果顯示，維生素D 缺乏與IDA 兩者可相互作用，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步加重。

一方面，維持機(jī)體內(nèi)維生素D 含量在正常水平可降低IDA 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Kim（2018 年）進(jìn)行的針對(duì)慢性腎臟病患者的研究顯示，低1，25（OH）D水平與EPO 缺乏和內(nèi)源性EPO 耐藥性顯著相關(guān)。湯中州等認(rèn)為，隨著25（OH）D水平的下降，兒童發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)針對(duì)生活在地中海城市人群的研究顯示，25（OH）D缺乏組的血紅蛋白、鐵和鐵蛋白水平明顯低于25（OH）D正常組。這些研究均證實(shí)了維持體內(nèi)正常的維生素D 水平可以降低IDA 的發(fā)病率，對(duì)兒童IDA的預(yù)防有一定臨床價(jià)值。但Braithwaite（2019年）的研究顯示，對(duì)孕期婦女補(bǔ)充維生素D 后其鐵調(diào)素、鐵蛋白水平與未補(bǔ)充維生素D 者比較無明顯差異。因此，維生素D 與IDA 在不同人群中的確切關(guān)系還有待進(jìn)一步的大樣本研究。

另一方面，IDA 可引發(fā)維生素D 缺乏。Jin 等（2013 年）發(fā)現(xiàn)，IDA 組、鐵缺乏癥組、正常組維生素D 缺乏的發(fā)生率分別為67%、59%、29%，且血紅蛋白與維生素D 水平顯著相關(guān)。谷思宇等的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示，與對(duì)照組比較，缺鐵組大鼠血清中25（OH）D及1，25（OH）D水平均較低，并指出這是由鐵參與了維生素D 羥化酶激活導(dǎo)致的。李敬（2019 年）認(rèn)為血紅蛋白水平隨著機(jī)體貧血程度的加重而下降，將會(huì)減少機(jī)體內(nèi)維生素D 結(jié)合蛋白，進(jìn)而直接影響25（OH）D的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終引起機(jī)體維生素D 水平缺乏。上述研究提示，維持體內(nèi)鐵水平對(duì)于預(yù)防維生素D 缺乏的發(fā)生也有較為重要的作用。

3.2 維生素D 可協(xié)助IDA 的治療

維生素D 缺乏和IDA 都是兒童時(shí)期常見的營養(yǎng)性疾病，對(duì)這兩種疾病的預(yù)防、早期診斷并及時(shí)治療皆是有利于兒童健康和提高其生活質(zhì)量的重要措施。關(guān)于IDA 的治療，以往較注重鐵元素的補(bǔ)充，但有研究證實(shí)，維生素D 在IDA 的預(yù)防及治療中有較為積極的意義。Refaat（2014 年）進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，相較于未補(bǔ)充維生素D的對(duì)照組，加入維生素D的治療組可維持較高水平的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白及EPO 濃度。另外，鐵劑治療對(duì)于提升兒童體內(nèi)維生素D 的水平也有一定的作用。研究顯示，以劑量為2～6 mg/kg的右旋糖酐鐵為IDA 患兒補(bǔ)充鐵元素后，其體內(nèi)維生素D 的水平由（12.14±2.74） ng/mL 提高至（15.02±3.34） ng/mL。另外，吳晨等（2018年）證實(shí)維生素D 與其受體結(jié)合后，可以通過抑制炎癥反應(yīng)及炎癥介質(zhì)的釋放，改善EPO 抵抗及貧血。

綜上所述，鐵劑聯(lián)合維生素D 的治療方案對(duì)于IDA 的預(yù)防和治療均有較為深遠(yuǎn)的意義，但是由于目前臨床上尚未在IDA 治療中常規(guī)補(bǔ)充維生素D，因此，需要增加樣本量、延長隨訪時(shí)間來對(duì)其進(jìn)行研究，以便為今后IDA 的防治措施提供理論依據(jù)。

三、小結(jié)與展望

IDA 與鐵調(diào)素及維生素D 水平密切相關(guān)。鐵調(diào)素對(duì)鐵代謝起負(fù)性調(diào)控作用，可引發(fā)IDA，且鐵調(diào)素可作為IDA 的早期診斷及療效評(píng)估的指標(biāo)之一。維生素D 作為鐵調(diào)素的重要調(diào)節(jié)因子，在IDA 的發(fā)生及治療中發(fā)揮了一定的作用。IDA 與維生素D 缺乏兩者相互作用，鐵劑及維生素D 聯(lián)合補(bǔ)充的治療方案在IDA 及維生素D 缺乏的預(yù)防及治療中均有較為重要的意義，或可為臨床治療提供新思路，以此進(jìn)一步保障兒童健康及其生活質(zhì)量。