車前子降尿酸作用機(jī)制研究進(jìn)展

鄧雨 于思明 陳瑞艷

高尿酸血癥（HUA）是多種因素導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸合成增多和（或）排泄不足，血液中尿酸水平高于溶解極限的代謝性疾病，也是痛風(fēng)、代謝綜合征、慢性腎損傷和心血管疾病等的潛在危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，我國(guó)大陸患有HUA 的人群約占17.4%，其中東北地區(qū)最高，占24.6%，整體呈年輕化趨勢(shì)，影響患者生活質(zhì)量，需要引起廣泛重視。在臨床HUA 多以無(wú)癥狀或痛風(fēng)前期征兆出現(xiàn)，歸屬中醫(yī)的“未病”“伏邪”或“尿酸濁”范疇，因多食肥甘厚膩、勞逸失度等引發(fā)，辯證有濕濁內(nèi)蘊(yùn)證和脾腎不足兩種證型。治療多從肝、脾、胃、腎等下手，治法以祛濕化濁、清利濕熱，以及健脾益腎為主。中醫(yī)藥治療HUA 有一定療效，根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)數(shù)據(jù)挖掘，顯示土茯苓、萆薢、薏苡仁、蒼術(shù)、牛膝、車前子等中藥使用頻次較高。目前對(duì)于上述藥物降尿酸機(jī)制研究雖有了開(kāi)端，但尚未完全清晰。本文對(duì)其中車前子的化學(xué)成分和降尿酸作用研究作一綜述。

車前子為車前科植物車前（Plantago asiatica L）或平車前（Plantago depressa Willd）的成熟干燥種子。性寒，味甘，歸腎、肝、肺、小腸經(jīng)。具有清熱利尿通淋、滲濕止瀉、明目、祛痰等功效。多用于治療熱淋澀痛、水腫脹滿、暑濕泄瀉、目赤腫痛、痰熱咳嗽等病癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究車前子具有利尿、調(diào)血脂、抗氧化、降血糖、降尿酸、抗痛風(fēng)和腎臟保護(hù)等功效。

一、車前子的化學(xué)成分

車前子的主要化學(xué)成分有苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、甾體和三萜類化合物、生物堿類和多糖類等。苯乙醇苷類主要由咖啡酸、苯乙醇苷元、糖基組成，化合物包含各種車前草苷、毛蕊花糖苷和大車前苷類等。環(huán)烯醚萜類包括普通環(huán)烯醚萜苷、4-去甲基環(huán)烯醚萜苷和其他結(jié)構(gòu)，化合物有京尼平苷酸等多種。黃酮類包含黃酮、黃酮醇及二氫黃酮等，化合物有木犀草苷和異槲皮素等。甾體類化合物有β-谷甾醇、豆甾醇、胡蘿卜苷，三萜類化合物有熊果酸、齊墩果酸。生物堿類包含吲哚類和胍類生物堿等。多糖類主要由阿拉伯糖、木糖、甘露糖、核糖、半乳糖醛酸、半乳糖和巖藻糖共7 種單糖組成。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，車前子多依賴毛蕊花糖苷發(fā)揮降尿酸作用，其他成分作用有待進(jìn)一步研究。

二、車前子降尿酸作用機(jī)制研究

1.抑制黃嘌呤氧化酶活性

黃嘌呤氧化酶（XOD）在人體血尿酸的生物合成中扮演重要角色，參與催化嘌呤分解代謝的2個(gè)終端反應(yīng)，使次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤進(jìn)而轉(zhuǎn)化為血尿酸。車前子通過(guò)體內(nèi)的化學(xué)成分（如毛蕊花糖苷和苯乙醇苷類等）抑制XOD 活性，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化作用，使嘌呤分解代謝過(guò)程受阻，血尿酸水平明顯降低。鄒家棟等研究發(fā)現(xiàn)，車前草及車前子水和醇提取物均有降低尿酸作用，通過(guò)抑制XOD 使黃嘌呤和次黃嘌呤不能正常催化為血尿酸。李晶等研究車前不同部位對(duì)XOD 抑制率的比較，發(fā)現(xiàn)車前子、車前草以及車前廢棄植株對(duì)XOD 活性抑制率分別是51.93%、49.78%和42.60%。皮璟漁等實(shí)驗(yàn)研究車前子中苯乙醇苷提取物作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)血尿酸以及XOD 活性有明顯抑制作用。Zhao 等研究車前子治療痛風(fēng)性腎病的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)別嘌醇和車前子高劑量組大鼠血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平和XOD 含量均有明顯降低，表明車前子降尿酸的同時(shí)還具有腎臟保護(hù)作用。王娟等通過(guò)電化學(xué)生物傳感法，研究車前子中具有抑制XOD 活性的化合物，篩選出抑制XOD 活性較強(qiáng)的7 個(gè)成分，木犀草素、毛蕊花糖苷和金圣草黃素的抑制率達(dá)半數(shù)以上。因此，證明車前子在抑制XOD 活性、發(fā)揮降尿酸作用方面有良好的開(kāi)發(fā)前景，但目前研究較多的是毛蕊花糖苷成分，其他成分有待進(jìn)一步完善。有研究通過(guò)電子轉(zhuǎn)移信號(hào)阻斷活性的方式，以評(píng)價(jià)車前子的主要活性成分是否具有抑制XOD 作用，證實(shí)毛蕊花糖苷是具有較強(qiáng)XOD 抑制作用的天然產(chǎn)物之一。上述實(shí)驗(yàn)研究均直接或間接地證實(shí)車前子可以通過(guò)抑制XOD 來(lái)降低血尿酸水平，用于臨床治療HUA 和痛風(fēng)等疾病。

2.抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)

尿酸是極性分子，無(wú)法自由穿過(guò)細(xì)胞膜，需要依賴尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)完成排泄。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）存在于近端小管上皮細(xì)胞頂膜上，與近端小管腔內(nèi)氯離子或有機(jī)陰離子交換尿酸，通過(guò)從近端腎小管的上皮細(xì)胞重吸收尿酸來(lái)維持其水平。車前子可以抑制URAT1 的表達(dá)，阻斷尿酸的重吸收，以此來(lái)促進(jìn)尿酸排泄。有研究發(fā)現(xiàn)URAT1 和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（ Akt）是車前子治療HUA 的兩個(gè)重要靶點(diǎn)，不同劑量的車前子均可下調(diào)URAT1 的mRNA表達(dá)，而高劑量車前子可抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路活性。有報(bào)道證明車前子通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路治療痛風(fēng)性腎病。楊海艷等研究發(fā)現(xiàn)，大車前苷通過(guò)抑制相關(guān)炎癥通路、上調(diào)OTA1 和降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）水平等途徑發(fā)揮降尿酸作用，對(duì)急性HUA 小鼠有保護(hù)作用。褚夢(mèng)真等通過(guò)對(duì)祛濕類中藥研究，發(fā)現(xiàn)車前子醇提取物和毛蕊花糖苷有降尿酸的雙重作用，兩者均可抑制XOD 活性和下調(diào)URAT1 蛋白的表達(dá)，而毛蕊花糖苷作為車前子的主要成分，還可下調(diào)GLUT9 蛋白表達(dá)。曾金祥等觀察車前子醇提取物對(duì)小鼠血尿酸水平的影響及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)提取物組較模型組血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平、XOD、腺苷脫氨酶活性以及腎臟mURAT1 mRNA 表達(dá)均明顯降低。車前子醇提取物可能通過(guò)抑制腺苷脫氨酶活性，阻止體內(nèi)黃嘌呤和次黃嘌呤的過(guò)多合成，不僅減少血尿酸的生成增多，還可進(jìn)一步提高機(jī)體的抗炎能力。孫紅等通過(guò)探討車前子、土茯苓和澤瀉三味中藥對(duì)HUA 模型大鼠降尿酸作用及其機(jī)制，證實(shí)車前子和土茯苓均能降低腎臟URAT1 表達(dá)，以達(dá)到降尿酸的目的。曾金祥等研究車前子中毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷的降尿酸作用，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)提取物組小鼠血尿酸水平較模型組明顯下降，但兩者有明顯差異。毛蕊花糖苷組小鼠血尿酸水平較其他組明顯降低，可能通過(guò)抑制XOD 活性、調(diào)節(jié)相關(guān)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等機(jī)制發(fā)揮降尿酸作用。另外，兩者都能明顯降低血清肌酐水平，可能通過(guò)抗氧化、清除活性氧自由基作用來(lái)保護(hù)腎臟，改善腎功能，促進(jìn)尿酸排泄。

3.調(diào)節(jié)腸道菌群

機(jī)體約三分之一的尿酸由腎外途徑——腸道代謝，對(duì)有腎臟損害或痛風(fēng)等患者來(lái)說(shuō)，腸道代謝途徑至關(guān)重要，可以有效減輕腎臟負(fù)擔(dān)，降低體內(nèi)血尿酸水平。腸道菌群內(nèi)相關(guān)細(xì)菌利用尿酸酶促進(jìn)肌苷水解，降解嘌呤；或產(chǎn)生XOD 分解嘌呤核苷酸；還可通過(guò)離子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體等來(lái)降低血尿酸濃度，緩解HUA 癥狀。有研究表明，車前子多糖通過(guò)抑制炎癥因子釋放，改善大鼠腸道菌群失調(diào)，有效改善膜性腎病大鼠的腎臟損害。另外，車前子中毛蕊花糖苷通過(guò)干預(yù)HUA 大鼠代謝途徑，抑制酶活性，調(diào)控抗炎、抗氧化等相關(guān)代謝產(chǎn)物，以及參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控等途徑降低尿酸。

4.利尿作用

車前子具有利尿通淋、滲濕止瀉功效，可分清降濁使水濕從二便分消，能促進(jìn)尿酸、尿素及氯化鈉等的排泄。李潮等研究車前子對(duì)大鼠尿液和電解質(zhì)排泄量的影響，生品和鹽炙品兩者均促大鼠的尿液排泄，但鹽炙品對(duì)尿液電解質(zhì)排泄效果更強(qiáng)，推測(cè)其可能和車前子苯乙醇苷類中毛蕊花糖苷有關(guān)。曾夢(mèng)楠等研究比較葶藶子、車前子和薏苡仁三種中藥利水作用，發(fā)現(xiàn)三者均明顯增加大鼠尿量，且車前子作用較長(zhǎng)效，通過(guò)影響鈉氯轉(zhuǎn)運(yùn)及腎臟水通道蛋白表達(dá)發(fā)揮利水作用，且對(duì)腎臟無(wú)明顯損害。

5.調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

有研究表明HUA、血脂異常和代謝綜合征相互影響，導(dǎo)致代謝狀態(tài)進(jìn)一步惡化。饒媛等研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與甘油三酯、總膽固醇和LDL 呈正相關(guān)，與HDL 呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)血脂是HUA 的危險(xiǎn)因素之一，二者密切相關(guān)。有研究表明車前子通過(guò)增強(qiáng)HUA 大鼠內(nèi)源性物質(zhì)代謝、保肝護(hù)肝、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等機(jī)制，緩解氧酸鉀誘導(dǎo)的HUA，其中京尼平苷酸發(fā)揮重要作用，可能是車前子治療HUA 的潛在機(jī)制。

6.腎臟保護(hù)

Yang 等研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆和車前子組對(duì)比模型組，血尿酸、血清肌酐、甘油三酯和TNF-α水平均降低，證實(shí)車前子在降尿酸、抗炎、調(diào)脂和腎臟保護(hù)等方面有效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)車前子提取物可能通過(guò)下調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制炎癥因子釋放或減少腎組織細(xì)胞凋亡，對(duì)大鼠有一定的腎臟保護(hù)作用。

三、總結(jié)和展望

隨著生活水平提高，HUA 患病率不斷增多，呈年輕化、低齡化趨勢(shì)，是我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國(guó)民健康的重大隱患之一，影響國(guó)民的生活質(zhì)量。普及HUA 和痛風(fēng)等疾病危害，宣傳健康飲食和生活習(xí)慣，注意監(jiān)測(cè)血尿酸水平，將其控制在理想范圍，是防治HUA 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從降尿酸機(jī)制入手開(kāi)發(fā)適應(yīng)證廣泛、不良反應(yīng)更小的西藥，以及對(duì)降尿酸作用的中藥成分進(jìn)行分析研究，開(kāi)發(fā)出高效、價(jià)廉的中成藥等，是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一。車前子作為利水滲濕類中藥，可能通過(guò)抑制XOD活性、下調(diào)相關(guān)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、調(diào)節(jié)腸道菌群、利尿、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和腎臟保護(hù)等多途徑降低血尿酸水平，其參與降尿酸作用的成分和機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討，以期研發(fā)出安全高效的降尿酸天然產(chǎn)物，為HUA 和痛風(fēng)患者帶來(lái)福音。