利伐沙班治療95歲靜脈血栓伴出血患者一例

陳敏敏，常婧瑤，范曉紅*

(1南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院老年醫(yī)學科，南京 210001；2東南大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，南京 210096)

1 臨床資料

患者女性，95歲。因“進行性遺忘伴生活能力下降半年余，加重2個月”于2020年9月17日擬“老年性癡呆”收住入院。既往有陣發(fā)性心律失常(心房撲動、心房顫動)、高血壓病、慢性心功能不全、腔隙性腦梗死、膽囊切除術(shù)、右側(cè)大隱靜脈剝脫術(shù)、右人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、胸主動脈瘤腔內(nèi)修復術(shù)、胸主動脈支架植入術(shù)史。有子宮宮腔內(nèi)混合性占位病史2年，間斷陰道出血。入院診斷：老年性癡呆；陣發(fā)性心律失常(心房撲動、心房顫動)；異常陰道出血；宮腔占位；慢性心功能不全；高血壓病；腔隙性腦梗死；右側(cè)大隱靜脈曲張(術(shù)后)；人工髖關(guān)節(jié)(術(shù)后)；胸主動脈瘤(支架術(shù)后)。

入院查體體溫：36.5℃，脈搏：85次/min，呼吸：20次/min，血壓：130/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，癡呆面容，無法對答，臥床、被動體位，不能配合完成指令，留置胃管在位，皮膚鞏膜無瘀斑、瘀點。頸無強直，胸腹部、右下肢見陳舊性手術(shù)瘢痕。兩肺呼吸音清，雙肺未及明顯干濕啰音。心律不齊，各瓣膜未及雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。留置導尿在位暢，尿色清，會陰處可見血性液體流出。

治療經(jīng)過給予患者鹽酸多奈哌齊改善認知功能，阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，倍他樂克控制心室率，康全甘營養(yǎng)支持，波利特抑酸護胃，呋塞米利尿。入院后查生化全套：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，白蛋白34.1 g/L，肌酐正常(肌酐清除率113.5 ml/min)；血常規(guī)：血紅蛋白101 g/L；凝血五項：D二聚體26.34 mg/L。入院評估：跌倒風險Morse評分≥45分，屬高風險；衰弱FRAIL量表評分≥3分，屬衰弱狀態(tài)；血栓風險評估Padua評分≥4分，高度危險；房顫卒中風險CHA2DS2-VASc評分7分(年齡≥75歲2分，卒中、血栓栓塞病史2分，左室功能障礙1分，血管疾病1分，女性1分)，出血風險HAS-BLED評分3分(卒中史1分，出血史1分，年齡>65歲1分)，有抗凝治療指征，同時伴高出血風險，入院時考慮患者既往反復陰道出血，未予抗凝治療。9月20日患者出現(xiàn)感染性發(fā)熱，伴陰道出血，每日出鮮血量200～320 ml，較既往明顯增多，予以比阿培南抗感染治療，但未給予止血藥物治療。9月23日起陰道出血逐漸減少，患者仍持續(xù)發(fā)熱，9月30日加用替考拉寧抗感染治療，同時復查D二聚體為64.97 mg/L，血管彩超(四肢靜脈)示右側(cè)腋靜脈血栓形成，開始給予拜瑞妥10 mg/d抗凝治療?；颊哧幍莱鲅丛黾樱O(jiān)測D二聚體呈逐漸下降趨勢(圖1)。10月8日患者體溫恢復正常，10月23日停用抗生素。11月4日患者D二聚體降至7.55 mg/L，測利伐沙班血藥濃度(谷濃度)為34.34 ng/ml，測以Ⅱ、X因子為主的凝血因子活性較使用利伐沙班前明顯下降，血管彩超提示血栓消失。繼續(xù)利伐沙班10 mg/d抗凝治療。11月13日患者四肢靜脈彩超提示左側(cè)脛后靜脈慢性血栓，調(diào)整拜瑞妥劑量為15 mg/d治療，測以Ⅱ、X因子為主的凝血因子活性較利伐沙班10 mg/d進一步下降(圖2)。11月19日患者出現(xiàn)肺部感染，11月24日患者病情加重，肺部感染合并心功能不全急性失代償，Ⅱ型呼吸衰竭，測D二聚體11.70 mg/L，血管彩超提示雙側(cè)脛靜脈慢性血栓形成。予以無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，胸腔穿刺置管引流，舒普深抗感染治療。11月30日患者血管彩超發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成，肺部增強CT示胸主動脈支架術(shù)后觀，支架外附壁血栓可能?？紤]患者高齡，出血風險極高，故繼續(xù)利伐沙班15mg qd治療，未調(diào)整劑量。12月9日患者感染、心力衰竭等情況好轉(zhuǎn)，無活動性出血表現(xiàn)，復查凝血五項：凝血酶原時間88.8 s，活化部分凝血活酶時間57.2 s，D二聚體2.75 mg/L，考慮凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長與使用舒普深有關(guān)，故繼續(xù)使用利伐沙班15 mg/d，停用舒普深，補充維生素K1，輸注冷沉淀血漿治療。12月11日復查凝血四項恢復正常。12月30日復查下肢靜脈血栓消失，利伐沙班調(diào)整為10 mg/d長期抗凝治療。

圖1 患者D-二聚體變化情況Figure 1 Changes of D-dimer of the patient

圖2 利伐沙班治療過程中凝血因子變化情況Figure 2 Changes of coagulation factors during rivaroxaban treatment

2 討 論

本例患者95歲，有陣發(fā)性房顫、人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后、臥床等狀況，提示她為血栓的高危人群。有研究顯示，房顫卒中風險評分CHA2DS2-VASc評分7分，則年血栓栓塞風險高達21.5%[1]；內(nèi)科靜脈血栓風險評估Padua評分≥4分，屬于高度風險，不采取預防措施，靜脈血栓發(fā)生率高達11%[2]，有明確的藥物抗凝治療指征。有研究顯示，與年輕人相比，老年患者有效抗凝治療可帶來更多獲益，年齡不應該是老年患者不選擇抗凝治療的理由。同樣，虛弱、認知能力下降和跌倒風險增加也不應成為不抗凝的原因[3]。如何選擇抗凝時機、抗凝藥物及使用劑量，如何優(yōu)化高齡患者的風險-獲益比，一直是臨床難題。

該患者HAS-BLED評分3分，且近期有活動性出血，存在抗凝禁忌，但感染促發(fā)了血栓事件，D-二聚體顯著升高，彩超明確深靜脈血栓形成，考慮血栓為主要矛盾，故采取了藥物抗凝治療。真實世界中，低劑量利伐沙班(10 mg/d)在高齡患者中被廣泛應用[4]。而減量是否能夠達到預期的臨床療效，尚無臨床研究證實。該患者選擇利伐沙班10 mg/d作為起始治療劑量，有一定臨床療效，血栓消失，陰道出血未增加。眾所周知，利伐沙班藥常規(guī)無須實驗室監(jiān)測，然而，部分情況下仍需要實驗室監(jiān)測，包括發(fā)生血栓栓塞或出血事件、懷疑服藥過量、肝腎功能不全等。本例患者在利伐沙班10 mg/d情況下再次出現(xiàn)血栓，亟需實驗室監(jiān)測指導藥物劑量調(diào)整。目前已經(jīng)發(fā)布的用于評價利伐沙班的實驗室方法包括校正抗Xa因子活性檢測，稀釋串聯(lián)質(zhì)譜法利伐沙班藥物濃度監(jiān)測、稀釋凝血酶時間[5]。該患者利伐沙班10 mg/d時，利伐沙班血藥谷濃度為34.34 ng/ml，抗Xa活性檢測谷值28.78 IU/ml，峰值154.48 IU/ml。服用利伐沙班15 mg/d時抗Xa活性檢測谷值52.82 IU/ml，峰值213.72 IU/ml。提示利伐沙班劑量越高，對應抗Xa因子活性值越高，這與Kaserer等[6]結(jié)果一致。國外報道，利伐沙班20 mg/d的抗Xa因子活性在預防腦卒中時預期谷峰濃度分別為44 ng/ml和249 ng/ml；在治療深靜脈血栓時預期谷峰濃度分別為26 ng/ml和270 ng/ml[7]。因缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，尚無推薦的治療濃度。本例患者抗凝治療過程中，監(jiān)測凝血因子活性變化發(fā)現(xiàn)，凝血因子活性變化較PT、APTT、TT等常規(guī)凝血指標變化更早，利伐沙班使Ⅱ、X因子為主的凝血因子活性明顯下降，且劑量越高，下降程度越明顯。凝血因子活性監(jiān)測是否能成為利伐沙班安全性及有效性的預測指標，需要大樣本臨床資料的進一步研究。

本例患者在同時使用舒普深后凝血酶原時間(prothrombin time，PT)顯著延長，舒普深通過阻礙維生素K的合成及代謝，導致維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，從而引起凝血功能障礙，表現(xiàn)為PT、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長[8]。停用舒普深，補充維生素K后，患者PT、APTT逐漸恢復。利伐沙班在肝功能正常、但維生素K缺乏的高齡患者的治療中，可能增加出血的風險，凝血因子檢測對高齡患者口服利伐沙班劑量的調(diào)整、出血風險的評估可能具有一定指導意義。目前國內(nèi)外還沒有高齡患者服用利伐沙班時監(jiān)測凝血因子活性的相關(guān)報道，本例患者可起到拋磚引玉的效果。

利伐沙班在高齡患者栓塞性疾病的應用中，抗凝時機、藥物劑量、療程及監(jiān)測手段方面仍有許多未知。需要更多樣本量的研究為高齡患者抗凝治療提供指導依據(jù)。