炎癥因子介導(dǎo)乙型肝炎病毒感染后機(jī)體免疫反應(yīng)的研究進(jìn)展

董轉(zhuǎn)麗，肖麗昕，付婷，賀真，張維璐，吉兆華，邵中軍*

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000；2空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系流行病學(xué)教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是世界范圍內(nèi)的一個(gè)重要健康問(wèn)題，全球有超過(guò)2.4億人感染HBV，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，成人感染HBV后會(huì)引起快速的免疫反應(yīng)，約有≥95%的患者痊愈后會(huì)終生免疫并伴有急性自限性感染。而嬰兒和兒童感染HBV后容易發(fā)展為慢性感染，并終生攜帶[2]。炎癥因子主要由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放，在細(xì)胞免疫、體液免疫、細(xì)胞增殖分化及損傷修復(fù)等過(guò)程中起重要作用。隨著對(duì)輔助性T細(xì)胞( T helper cell, Th) 1、Th2、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cells, Treg)等細(xì)胞特性的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其分泌的炎癥因子在免疫調(diào)節(jié)和免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)Th1、Th2、Th17及Treg等相關(guān)炎癥因子在HBV感染后肝臟疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為HBV的免疫治療提供理論依據(jù)。

1 HBV感染對(duì)免疫細(xì)胞的影響

HBV是一種非細(xì)胞性的小包膜雙鏈DNA病毒，其進(jìn)入宿主體內(nèi),會(huì)引起人體的免疫應(yīng)答。宿主免疫應(yīng)答的差異可能是乙型肝炎發(fā)生發(fā)展的原因之一。在HBV感染過(guò)程中，獲得性免疫由免疫耐受轉(zhuǎn)變?yōu)闈u進(jìn)免疫激活、失活、再激活和耗竭，從而引起HCC。CD4+T細(xì)胞亞群分泌的炎癥因子會(huì)影響宿主免疫反應(yīng)的抗HBV能力。被抗原呈遞細(xì)胞激活后，幼稚CD4+T細(xì)胞受刺激會(huì)產(chǎn)生不同的T細(xì)胞亞群，包括Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生炎癥因子，在HBV感染肝臟的抗病毒免疫過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生多種炎癥因子如白介素 (interleukin，IL) -2和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，在清除急性和持續(xù)感染的HBV中發(fā)揮核心作用。Th2細(xì)胞與B細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)，主要通過(guò)分泌IL-6及IL-8等炎癥因子介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。此外，Th2細(xì)胞還可通過(guò)抑制Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答，降低宿主的抗病毒能力[4]。Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群，與乙肝疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。Treg細(xì)胞具有免疫抑制功能，主要通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)及IL-37等免疫抑制細(xì)胞因子，抑制Th1或Th2細(xì)胞的激活，誘導(dǎo)宿主免疫耐受。

2 Th1相關(guān)的炎癥因子與HBV感染疾病進(jìn)展

Th1細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生IL-12、TNF-α及IL-10 等炎癥因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。這些炎癥因子可增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL)的細(xì)胞毒作用，清除被病毒感染的肝細(xì)胞。有研究表明，Th1相關(guān)炎癥因子在清除急性和持續(xù)HBV感染中發(fā)揮著重要的作用，并影響肝病的發(fā)病機(jī)制[5]。Th1細(xì)胞主導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，其分泌的Th1類炎癥因子，在抗腫瘤治療中起著重要作用。HBV感染后，Th1抗原受體識(shí)別結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原，通過(guò)溶細(xì)胞作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌多種炎癥因子間接損傷腫瘤細(xì)胞[3]。IL-12是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵炎癥因子，主要由B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)抗病毒感染的免疫應(yīng)答，尤其是對(duì)HBV的免疫應(yīng)答[6]。IL-12還可通過(guò)促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫[7]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-12可恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的消耗，并顯著減少HBV特異性CD8+T細(xì)胞耗竭，從而減輕病毒對(duì)肝臟的損傷。此外，IL-12通過(guò)與IL-2協(xié)同作用，促進(jìn)CTL和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)的增殖分化，幫助CTL細(xì)胞清除病毒感染的肝細(xì)胞。另有研究表明，在持續(xù)性HBV感染的患者中，IL-12水平的降低可促使Th1/Th2的平衡向Th2靠近，從而使機(jī)體進(jìn)展為乙型肝炎[8]。TNF-α是參與HBV感染的關(guān)鍵促炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 不僅參與宿主的免疫應(yīng)答，還介導(dǎo)HBV感染后的肝臟炎癥和肝細(xì)胞損傷。Sosa-Jurado等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的升高被認(rèn)為是慢性肝功能衰竭的結(jié)果，與內(nèi)毒素依賴的巨噬細(xì)胞刺激和炎癥因子的減少有關(guān)。IL-10是重要的免疫抑制細(xì)胞因子，可抑制細(xì)胞固有免疫和適應(yīng)性免疫。HBV感染后，高水平的乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎e抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌IL-10，通過(guò)單核細(xì)胞介導(dǎo)，抑制HBV特異性CD8+T細(xì)胞的反應(yīng)，導(dǎo)致乙型肝炎[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性HBV感染患者的IL-10濃度隨著血液HBV含量的增加而升高，且顯著高于健康對(duì)照組。此外，Dunn等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10在抑制NK細(xì)胞抗病毒反應(yīng)中也起著重要作用。

3 Th2相關(guān)的細(xì)胞因子與HBV感染疾病進(jìn)展

Th2細(xì)胞主要通過(guò)分泌IL-8及IL-6等炎癥因子，介導(dǎo)體液的免疫應(yīng)答，從而抑制Th1型炎癥因子的應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)抗體產(chǎn)生[4]。IL-8是一種趨化性炎癥因子，能夠促進(jìn)粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞趨化。IL-8可通過(guò)人體內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)對(duì)T細(xì)胞的功能和炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，在HBV感染的免疫病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究表明，HBV感染者IL-8水平高于健康人，并隨著肝臟炎癥和纖維化程度的加重而增加[12]。IL-6作為一種多效性細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)T細(xì)胞及B細(xì)胞的擴(kuò)增和活化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在HBV感染和腫瘤患者中表達(dá)增加[13,14]。因此，IL-6可作為反映肝臟疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)。

4 Th17相關(guān)的細(xì)胞因子與HBV感染疾病進(jìn)展

Th17細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17及IL-22等炎癥因子，激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。IL-17直接介導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)，激活肝組織中各種肝間質(zhì)細(xì)胞之間的炎癥反應(yīng)，使其大量表達(dá)TGF-β，導(dǎo)致乙型肝炎向肝纖維化轉(zhuǎn)化。乙型肝炎患者Th17細(xì)胞分泌的炎癥因子顯著升高[15]。研究表明，乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者肝臟中Th17細(xì)胞的增加促進(jìn)了肝星狀細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致疾病惡化[16]。在HBV感染的患者中，IL-22可通過(guò)募集Th17細(xì)胞加劇肝內(nèi)炎癥[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎向HCC的轉(zhuǎn)變過(guò)程中，IL-22含量呈遞增趨勢(shì)。IL-22可通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞分泌并募集炎癥因子，加劇肝臟炎癥損傷，直接參與肝病的發(fā)生發(fā)展[18]。

5 Treg相關(guān)的炎癥因子與HBV感染疾病進(jìn)展

Treg是具有抑制免疫功能的CD4+T細(xì)胞的一種特殊亞群，主要產(chǎn)生TGF-β及IL-37等炎癥因子，抑制Th1或Th2細(xì)胞的激活。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β不僅可以通過(guò)刺激Treg細(xì)胞的分化誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)HBV抗原的免疫耐受；還可通過(guò)促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌炎癥因子誘導(dǎo)嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。IL-37由外周血單個(gè)核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是固有免疫反應(yīng)的天然抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-37在癌組織中表達(dá)降低[20]。在HCC患者中，IL-37具有抑制Th1細(xì)胞分化及功能表達(dá)、促進(jìn)Treg細(xì)胞分化的作用。表明在腫瘤微環(huán)境中，IL-37與腫瘤細(xì)胞逃避免疫的監(jiān)視和清除有關(guān)[21]。

6 總 結(jié)

免疫細(xì)胞分泌的炎癥因子在細(xì)胞介導(dǎo)、體液免疫應(yīng)答以及抗病毒活性中發(fā)揮著重要作用。炎癥因子是宿主對(duì)HBV清除的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的基本介質(zhì)，其表達(dá)水平在疾病發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[22]。因此，臨床上可通過(guò)監(jiān)測(cè)HBV感染者的炎癥因子水平，了解患者肝臟的免疫狀態(tài)，從而指導(dǎo)乙型肝炎的免疫治療。深入了解炎癥因子在乙型肝炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，對(duì)疾病的預(yù)防及治療具有重要意義。