肥胖與房顫的相關(guān)性研究進(jìn)展

林琨，馬山山，陳雅婷，3，郭紅陽，劉賽哲，李泱*

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心：1干部診療科，4心血管內(nèi)科，北京 100853；2中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 心血管病醫(yī)學(xué)部研究所，北京100853；3解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是臨床最常見的心律失常，隨著人口老齡化和生活方式的改變，房顫發(fā)病率呈增加趨勢。75歲以上患者死亡率高達(dá)14%[1]。非瓣膜性房顫是房顫中最常見的類型。心源性腦卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的4～5倍，具有極高的致殘性和致死性,是世界上第2大致死原因[2]。同時(shí),全球肥胖發(fā)病率也逐年上升，2021年美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于肥胖與心血管疾病的聲明指出，獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素，肥胖與心血管疾病的發(fā)展和死亡率相關(guān)[3]。在房顫相關(guān)的多重因素中，肥胖又作為房顫的獨(dú)立、潛在的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致房顫發(fā)作增加。2019年美國心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟協(xié)會(huì)、美國心律學(xué)會(huì)和2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于房顫診斷和治療指南均針對超重和肥胖的房顫患者，建議其通過減肥進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)到減少房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間的目的[4，5]。了解肥胖與房顫的關(guān)系，可為房顫的預(yù)防及治療提供借鑒。本文就肥胖與非瓣膜性房顫的相關(guān)性綜述如下。

1 肥胖與房顫相關(guān)性的流行病學(xué)研究

肥胖作為全球最嚴(yán)重的一個(gè)非感染性疾病，其相關(guān)因素與多種疾病相關(guān)。新近指南指出，肥胖已成為AF可改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4，5]。肥胖與AF的相關(guān)性研究是AF機(jī)制研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有研究對>50 000名個(gè)體進(jìn)行的孟德爾隨機(jī)分析顯示，高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)相關(guān)的遺傳變異與AF發(fā)生率相關(guān)，證明BMI與AF之間存在因果關(guān)系[6]。一項(xiàng)隨訪17年的社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化疾病隊(duì)列研究估計(jì)，近1/5的AF患者歸因于肥胖和超重[7]。來自Framingham長達(dá)14年的前瞻性觀察隊(duì)列研究[8]表明，肥胖是房顫重要、潛在的可改變的危險(xiǎn)因素；男性和女性的BMI每增加1個(gè)單位，AF風(fēng)險(xiǎn)增加4%。另對51項(xiàng)研究通過meta分析[9]評估不同臨床背景下肥胖與AF的關(guān)系，結(jié)果表明BMI每增加5個(gè)單位，會(huì)增加19%～29%的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，10%的術(shù)后AF風(fēng)險(xiǎn)，13%的消融后AF風(fēng)險(xiǎn)。研究表明全身和腹部肥胖及較高的體質(zhì)量會(huì)增加AF的風(fēng)險(xiǎn)，BMI每增加5個(gè)單位，風(fēng)險(xiǎn)增加28%[10]。肥胖是繼高血壓之后的第二大AF人群歸因風(fēng)險(xiǎn)因素，鑒于AF作為一個(gè)全球性醫(yī)療問題，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率日益增長，在未來幾十年內(nèi)，肥胖會(huì)進(jìn)一步加重AF全球負(fù)擔(dān)。

2 肥胖相關(guān)性房顫的病理生理學(xué)研究

2.1 心外膜脂肪組織

心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue, EAT)是積聚在心包和心肌之間的內(nèi)臟脂肪沉積，具有高度的生物活性，起到內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌功能，且被認(rèn)為含有心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵介質(zhì)——神經(jīng)節(jié)叢。EAT與心血管疾病的發(fā)生關(guān)系密切。

EAT作為免疫屏障，保護(hù)心肌和冠狀動(dòng)脈免受炎癥和致病物質(zhì)的影響。過量的EAT是有害的，影像學(xué)檢測表明，EAT厚度與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度、消融后AF復(fù)發(fā)、與AF相關(guān)不良心血管事件相關(guān)。研究顯示EAT體積每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)，AF發(fā)生概率增加2.6倍，且EAT與AF的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度高于腹部或整體肥胖[11]。Kawasaki等[12]的研究顯示，心房周圍的EAT容積與總的EAT容積之比是消融后AF復(fù)發(fā)的一個(gè)指標(biāo)，且EAT與交感神經(jīng)活動(dòng)顯著相關(guān)。Psychari等[13]發(fā)現(xiàn)，AF患者EAT明顯更大、更厚，炎癥指標(biāo)更高，左心房容積與EAT存在相關(guān)性，提示EAT在炎癥、纖維化和心臟重構(gòu)中起重要作用。EAT除了誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還可通過脂肪浸潤心肌組織的方式導(dǎo)致心肌纖維化形成,最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)。EAT的致病作用還可通過脂肪因子的旁分泌作用、心房肌的脂肪浸潤以及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的纖維化重塑導(dǎo)致心房重構(gòu)促進(jìn)AF的發(fā)生發(fā)展。

2.2 炎癥反應(yīng)與心房重構(gòu)

肥胖或高脂飲食誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與感染等外界刺激引起炎癥機(jī)制略有不同,肥胖可激活自身免疫系統(tǒng),也可誘發(fā)組織纖維化或壞死,有些作用可持續(xù)終生。這是由于成分復(fù)雜的脂肪組織具有高度適應(yīng)性的生物學(xué)特征。一項(xiàng)對376例AF患者的病例對照研究表明,系統(tǒng)性炎癥評分升高的患者，AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。與無AF患者相比，合并持續(xù)性AF的瓣膜病變患者，其心房肌中CD45+細(xì)胞(一種類白細(xì)胞標(biāo)志物)的浸潤增加。有研究顯示，Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(Nod like receptor containing a pyrin domain-3, NLRP3)炎癥體具有促進(jìn)細(xì)胞因子異常釋放和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的雙重功能,可能在AF發(fā)生中起作用[15]。進(jìn)一步研究表明，心房NLRP3炎癥體是肥胖導(dǎo)致AF的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，且NLRP3炎癥體的活性隨著患者BMI的增加而增加；選擇性抑制NLRP3可以阻止肥胖小鼠折返底物的形成和鈣離子的異常釋放，從而預(yù)防或降低肥胖相關(guān)性AF[16]。炎癥反應(yīng)是肥胖與AF的共同表現(xiàn)，可能是肥胖患者AF發(fā)生及維持的一個(gè)重要因素。炎癥因子侵蝕心肌細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,可能是肥胖患者發(fā)生AF的一種病理生理機(jī)制。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖綿羊模型導(dǎo)致心房電生理改變和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，并增加AF的發(fā)生率和持續(xù)性[17]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)肥胖綿羊模型的減重可改善傳導(dǎo)速度，降低傳導(dǎo)異質(zhì)性，增加心房不應(yīng)期，減少心房纖維化及縫隙連接蛋白43表達(dá)正?；M(jìn)而降低AF發(fā)生，表明減重與心房重構(gòu)逆轉(zhuǎn)以及AF傾向降低有關(guān)[18]。

2.3 自主神經(jīng)改變

自主神經(jīng)活動(dòng)在房顫的發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能有助于房顫的控制。心臟含有豐富的自主神經(jīng)分布，多分布于心房,已證實(shí)心房的自主神經(jīng)失衡與房顫發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間的增加有關(guān)。持續(xù)性AF存在明顯的神經(jīng)重構(gòu)和交感神經(jīng)過度支配。肥胖與自主神經(jīng)紊亂、循環(huán)血容量增加和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)，導(dǎo)致心房異常擴(kuò)張和自律性異常，進(jìn)而增加AF易感性[19]。肥胖相關(guān)的睡眠呼吸暫停由于缺氧和酸中毒導(dǎo)致自主神經(jīng)反應(yīng)障礙及心臟異常沖動(dòng)形成。新近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫?？纱龠M(jìn)左房神經(jīng)重構(gòu)和AF誘發(fā)。在慢性間歇性缺氧誘發(fā)的AF模型中，心臟交感神經(jīng)的去神經(jīng)治療可降低AF易感性。一項(xiàng)meta分析顯示，神經(jīng)節(jié)叢消融加肺靜脈隔離治療是有益的，但僅適用于陣發(fā)性AF和無明顯器質(zhì)性心臟病的患者[20]。肥胖患者往往伴隨自主神經(jīng)紊亂，這可能是肥胖誘發(fā)AF的機(jī)制之一，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3 肥胖相關(guān)性房顫的臨床研究

已證實(shí)肥胖可導(dǎo)致許多基礎(chǔ)疾病，這些疾病通過炎癥、血液動(dòng)力學(xué)改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂及心外膜脂肪機(jī)制等引發(fā)心房擴(kuò)大,心肌細(xì)胞纖維化,繼而產(chǎn)生心肌傳導(dǎo)不均一性,造成心房電生理改變，導(dǎo)致房顫的發(fā)生發(fā)展。

2017年美國心律學(xué)會(huì)等房顫導(dǎo)管和手術(shù)消融專家共識[21]強(qiáng)調(diào)，肥胖是AF的已知危險(xiǎn)因素，隨著體質(zhì)量減輕可改善并存的與AF相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并提出減重可以減輕AF負(fù)擔(dān)和消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量變異性是新發(fā)房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其每增加1個(gè)SD，AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.9%[23]。一項(xiàng)長達(dá)21年的隊(duì)列研究[23]發(fā)現(xiàn)，肥胖是陣發(fā)性AF進(jìn)展為永久性AF的危險(xiǎn)因素。BMI與陣發(fā)性AF進(jìn)展為永久性AF之間存在分級風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，在BMI≥30 kg/m2的人群中，陣發(fā)性AF進(jìn)展為永久性AF的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍以上，且左心房擴(kuò)張?jiān)黾恿朔逝只颊哌M(jìn)展為永久性AF的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。這提示減重和逆轉(zhuǎn)左心房擴(kuò)大可能有助于降低首次AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并減少或延遲從陣發(fā)性AF到永久性AF的進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于病態(tài)肥胖患者接受減重手術(shù)治療前后的隨訪發(fā)現(xiàn)，27%的患者從持續(xù)性AF逆轉(zhuǎn)為陣發(fā)性AF，43%的患者在術(shù)后未有AF復(fù)發(fā)，而長期持續(xù)或永久性AF患者未出現(xiàn)AF類型的逆轉(zhuǎn)[24]。新近研究[25]發(fā)現(xiàn)，在無AF病史的病態(tài)肥胖患者中，年齡、BMI及左前降支直徑與減重術(shù)后AF的發(fā)生密切相關(guān)，并建議對于左房舒張末期內(nèi)徑>40 mm、BMI>43 kg/m2、年齡>50歲的病態(tài)肥胖患者，術(shù)后應(yīng)密切隨訪AF的發(fā)生，并采取術(shù)前預(yù)防措施預(yù)防AF的發(fā)生。研究表明，減重手術(shù)可以改善肥胖患者左房舒縮、心房重構(gòu)和心臟功能，進(jìn)而降低術(shù)后AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。關(guān)于BMI與導(dǎo)管消融后AF復(fù)發(fā)的meta分析[27]顯示，肥胖與導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%顯著相關(guān)。BMI與AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)系，當(dāng)BMI為30～35 kg/m2時(shí)，房顫復(fù)發(fā)顯著增加。一項(xiàng)涉及979萬名國家健康檢查參與者的研究顯示，肥胖和高血壓具有協(xié)同作用，具有高BMI或高腰圍的高血壓患者新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)最高[28]。

自“肥胖悖論”現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)以來，醫(yī)學(xué)界始終對其合理性存在爭議。“肥胖悖論”現(xiàn)象，即指有悖于原來的肥胖結(jié)論，肥胖未必縮短患者的預(yù)期存活時(shí)間，超重者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比正常體質(zhì)量的人略低，甚至在一些情況下可能反而產(chǎn)生“益處”[29]。此現(xiàn)象可能與并存的慢性疾病有關(guān)，機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。

4 防 治

肥胖與AF的關(guān)系并不能僅以一種機(jī)制解釋，因此治療也需要多方面綜合策略。目前,新增風(fēng)險(xiǎn)因素管理和生活方式改變作為AF管理措施納入上游治療[30]。一項(xiàng)REVERSE-AF研究顯示，減肥和RFM管理可逆轉(zhuǎn)持續(xù)性房顫至陣發(fā)性房顫或無房顫[31]。對43 602例參與者的前瞻性隊(duì)列研究[32]顯示，體力活動(dòng)水平的增加與AF風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。與正常體質(zhì)量參與者相比，高水平體力活動(dòng)降低了肥胖參與者更高的房顫風(fēng)險(xiǎn)；活動(dòng)性肥胖者比久坐的肥胖者風(fēng)險(xiǎn)低22%，但體力活動(dòng)僅抵消部分與肥胖相關(guān)的房顫風(fēng)險(xiǎn)。

5 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，肥胖與房顫的發(fā)生密切相關(guān)，由復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制驅(qū)動(dòng)。肥胖作為房顫可改變的危險(xiǎn)因素，通過RFM和生活方式改變以及增加體力活動(dòng)可逆轉(zhuǎn)房顫類型并改善術(shù)后預(yù)后情況。然而，肥胖對心臟的影響是多方面的，肥胖對房顫發(fā)生發(fā)展的影響仍有諸多問題尚未解決，需要進(jìn)一步的研究來闡明其具體機(jī)制，以便進(jìn)行更有效的干預(yù)。