肝素結(jié)合蛋白聯(lián)合降鈣素原對(duì)膿毒癥相關(guān)急性腎損傷死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

代仔怡，閆新明，武衛(wèi)東，馬天龍，朱洪伍，楊基，郭仙杰

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院：1急診外科，3重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030032；2湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院·襄陽(yáng)市中心醫(yī)院：急診科，湖北 襄陽(yáng) 441000)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)指短時(shí)間內(nèi)腎臟濾過(guò)功能突然減退或喪失[1]，膿毒癥是導(dǎo)致危重癥患者AKI的主要原因之一。關(guān)于膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(sepsis associated acute kidney injury，SA-AKI)發(fā)病機(jī)制的最新觀點(diǎn)認(rèn)為，其發(fā)生與炎癥反應(yīng)、微循環(huán)紊亂及代謝重編程有關(guān)[2]。SA-AKI患者的死亡率高，早期可逆性AKI與提高生存率有關(guān)[3]。因此早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的SA-AKI患者，進(jìn)而及時(shí)干預(yù)并逆轉(zhuǎn)AKI可能有益于提高生存率。肝素結(jié)合蛋白(heparin binding protein，HBP)通過(guò)增加血管內(nèi)皮通透性、細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)炎癥反應(yīng)在SA-AKI患者中發(fā)揮作用[4]。因此，HBP可能早期診斷SA-AKI并預(yù)測(cè)其死亡率。已有研究證明HBP與SA-AKI早期診斷有關(guān)，但目前尚無(wú)HBP與SA-AKI預(yù)后相關(guān)的研究。早期AKI患者血清中降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平顯著增高，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，表明其可作為早期診斷AKI及評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物[5]。因此，本研究探討血清HBP聯(lián)合PCT對(duì)SA-AKI患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，以幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)SA-AKI患者。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年12月至2022年2月山西省白求恩醫(yī)院急診科重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)診治的75例SA-AKI患者為研究對(duì)象。根據(jù)28 d預(yù)后情況將患者分為生存組(51例)和死亡組(24例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《第3次膿毒癥和膿毒癥休克定義國(guó)際共識(shí)(sepsis-3)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)年齡>18歲；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過(guò)程中自動(dòng)放棄出院；(2)存在慢性腎功能不全；(3)入院前1周內(nèi)暴露于腎毒性藥物；(4)入院前已接受腎臟替代治療；(5)各種疾病終末期或臨終狀態(tài)；(6)妊娠期或哺乳期婦女；(7)隨訪失訪；(8)低氧血癥；(9)低血容量；(10)水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。

1.2 方法

所有患者采集入院24 h內(nèi)的靜脈血及動(dòng)脈血。收集納入患者的年齡、性別、有無(wú)基礎(chǔ)疾病等一般資料；器官衰竭個(gè)數(shù)、ICU住院時(shí)間、平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment, SOFA)，連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)、機(jī)械通氣、血管收縮性藥物的應(yīng)用；血清HBP、PCT、血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率、血乳酸、血?dú)夥治?、白?xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及診斷后28 d生存情況。以上所有檢驗(yàn)指標(biāo)及評(píng)分均為入院24 h內(nèi)的最差值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

SA-AKI患者28 d病死率為32.0%(24/75)。2組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、平均動(dòng)脈壓、使用CRRT比率、氧合指數(shù)(partial pressure of oxygen/fraction of inspiration oxygen，PaO2/FiO2)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、使用機(jī)械通氣比率、使用血管收縮性藥物比率、ICU住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者生化指標(biāo)比較

2組患者HBP、PCT及乳酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血鉀、肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等生化指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者生化指標(biāo)比較

2.3 logistic回歸分析患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素

將單因素分析中所有陽(yáng)性變量即HBP、PCT、乳酸、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、機(jī)械通氣、血管收縮性藥物、ICU住院時(shí)間納入多因素logistic回歸方程，結(jié)果表明，HBP、PCT水平及ICU住院時(shí)間是SA-AKI患者28 d死亡的獨(dú)立影響因素(表3)。

表3 患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)多因素logistic回歸分析

2.4 SA-AKI患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素比較

HBP水平每增加1，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加0.155倍；PCT水平每增加1，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.698倍(圖1)。

圖1 患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立影響因素的森林圖Figure 1 Forest plot of independent factors influencing 28 d risk of deathICU: intensive care unit; PCT: procalcitonin; HBP: heparin binding protein.

2.5 ROC曲線分析患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)

ROC曲線分析SA-AKI患者的預(yù)后情況，HBP預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.755，最佳截?cái)嘀禐?5.815 ng/ml，靈敏度為58.3%，特異度為78.4%(約登指數(shù)為0.368，95%CI0.640～0.870，P<0.01)；PCT預(yù)測(cè)的AUC為0.871，最佳截?cái)嘀禐?0.670 ng/ml，靈敏度為100.0%，特異度為64.7%(約登指數(shù)為0.647，95%CI0.793～0.948，P<0.01)；HBP聯(lián)合PCT預(yù)測(cè)的AUC為0.903，最佳截?cái)嘀禐?.222 ng/ml，靈敏度為100.0%，特異度為70.6%(約登指數(shù)為0.706，95%CI0.838～0.968，P<0.01；圖2)。

圖2 HBP、PCT及兩者聯(lián)合評(píng)估患者28 d死亡的ROC曲線Figure 2 ROC curve of HBP, PCT and their combined evaluation of 28 d deathHBP: heparin binding protein; PCT: procalcitonin; ROC: receiver operating characteristic.

3 討 論

膿毒癥患者可因感染引起全身瀑布式炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起膿毒性休克及器官功能衰竭。腎臟是膿毒癥患者最易累及的器官之一，膿毒癥患者發(fā)展至SA-AKI后可使死亡率增加6～8倍[8]。Chua等[9]通過(guò)對(duì)207例患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，SA-AKI患者病死率為27.1%。本研究中75例患者病死率為32.0%(24/75)，與上述研究結(jié)果相近。由于SA-AKI死亡率較高，尋找適合的生物標(biāo)志物早期識(shí)別SA-AKI患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時(shí)干預(yù)顯得尤為重要。

目前研究證明HBP可以早期診斷SA-AKI[10-12]，但是關(guān)于HBP對(duì)SA-AKI預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究很少。Fisher等[13]對(duì)296例膿毒性休克患者進(jìn)行前瞻性研究，其中SA-AKI患者225例，研究發(fā)現(xiàn)使用>5 g/L HBP刺激時(shí)，白細(xì)胞介素-6明顯增高，提示血漿HBP升高與SA-AKI發(fā)生有關(guān)，HBP可能參與了這一過(guò)程。高翔等[12]研究入選了96例膿毒癥患者，其中SA-AKI患者58例，該研究發(fā)現(xiàn)血漿HBP對(duì)SA-AKI患者28 d預(yù)后的AUC為0.817。本研究中75例SA-AKI患者預(yù)后的分析結(jié)果顯示，HBP是SA-AKI死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線結(jié)果顯示，HBP預(yù)測(cè)SA-AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.755，與上述研究結(jié)果相似。本研究中HBP預(yù)測(cè)SA-AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的特異度較高，為78.4%，靈敏度為58.3%，而PCT被公認(rèn)為診斷膿毒癥最常用的生物標(biāo)志物，因此推測(cè)HBP與PCT聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)提高對(duì)SA-AKI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。

高水平的PCT是膿毒癥引起的器官功能障礙和AKI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并且與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[14]。梁維等[15]對(duì)98例膿毒癥患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PCT預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC為0.81。本研究中死亡組住院時(shí)長(zhǎng)短于生存組住院時(shí)長(zhǎng)，多因素分析顯示住院時(shí)長(zhǎng)是SA-AKI患者死亡的保護(hù)因素，其原因在于本研究中SA-AKI患者住院時(shí)長(zhǎng)本質(zhì)上是患者入院后的生存時(shí)間。

本研究中機(jī)械通氣及血管活性藥物使用率的OR值與95%CI的上限值過(guò)大，原因可能是樣本量過(guò)少及數(shù)據(jù)間的混雜因素導(dǎo)致這兩個(gè)變量與患者28 d預(yù)后結(jié)局的關(guān)聯(lián)度過(guò)高，造成了較大的誤差。因此需要更大的樣本量來(lái)驗(yàn)證機(jī)械通氣及血管活動(dòng)藥物與SA-AKI患者28 d預(yù)后結(jié)局的關(guān)系。

綜上所述，血清HBP、PCT水平增高提示SA-AKI患者病情較重及死亡風(fēng)險(xiǎn)高，兩者聯(lián)合檢測(cè)能夠有效預(yù)測(cè)SA-AKI患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限性在于是單中心、小樣本的回顧性研究，很難控制偏倚及干擾因素，且僅隨訪了患者短期存活情況，研究結(jié)論可能與其他研究有不同之處。因此尚需大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)HBP及PCT的應(yīng)用價(jià)值。