住院老年慢性腎臟病患者腎臟不適當(dāng)用藥調(diào)查及影響因素分析

王瑾，李晨，李超，陳孟莉

(1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；中國人民解放軍總醫(yī)院：2藥劑科，3轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)因患病率高、知曉率低等特點(diǎn)逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題[1]。高齡是CKD的危險因素之一，隨著我國老齡化現(xiàn)象日益明顯，老年CKD的患病率逐年上升。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，天津市某社區(qū)≥60歲老年人CKD患病率高達(dá)32.68%[2]。老年CKD患者常合并多種疾病，需同時使用多種藥物，更易發(fā)生藥物相關(guān)問題，如藥物-藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)及藥物-疾病相互作用等。一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，CKD 患者的藥物相關(guān)問題發(fā)生率為12%～87%[3]。此外，老年CKD患者由于自身衰老及腎臟疾病，藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征會發(fā)生改變[4]，其中最常見的就是經(jīng)腎排泄減少，從而導(dǎo)致藥物血漿濃度升高和毒性風(fēng)險增加。Qato等[5]發(fā)現(xiàn)老年CKD患者藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)總發(fā)生率比非老年CKD患者高3～10倍。因此，關(guān)注老年CKD患者用藥現(xiàn)狀，減少ADR的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。

改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)臨床實踐指南[6]指出，腎臟不適當(dāng)用藥(renally inappropriate medication, RIM)為未根據(jù)患者的腎功能水平調(diào)整給藥劑量或使用禁忌藥物。KDIGO強(qiáng)烈建議當(dāng)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用潛在的腎毒性和腎臟消除藥物，以減少急性腎損傷等ADR的發(fā)生。國外研究報道，住院老年CKD患者RIM的發(fā)生率約為9%～67%[7]，且老年CKD患者RIM與ADR發(fā)生率、再住院率及死亡風(fēng)險等臨床結(jié)局指標(biāo)的增加密切相關(guān)。目前，國內(nèi)關(guān)于老年CKD患者RIM的研究較少，急需進(jìn)一步研究RIM的發(fā)生情況及其相關(guān)影響因素，以提高老年CKD患者的用藥安全。

基于上述研究背景，本研究利用藥品說明書，藥物手冊及Micromedex數(shù)據(jù)庫等藥學(xué)工具，對2020年度某大型綜合三甲醫(yī)院住院老年CKD患者的RIM情況進(jìn)行回顧性分析，探討RIM的相關(guān)影響因素，為了解老年CKD患者RIM的發(fā)生情況、促進(jìn)老年CKD患者合理用藥提供參考與思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從某大型綜合三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)中調(diào)取2020年1月至2020年12月748例住院老年CKD患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、臨床診斷、生化檢查結(jié)果以及藥物治療信息(包括劑量)等。采用查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)進(jìn)行共病情況調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)住院時間≥3 d;(3)eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)[基于慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)方程]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)入腎臟替代治療(包括透析和腎臟移植)；(2)血肌酐、身高及體質(zhì)量等臨床資料不完整。

1.2 評價標(biāo)準(zhǔn)

本研究按《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第2版)》中的藥理作用對藥物進(jìn)行分類。利用國內(nèi)外藥品說明書、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第2版)》、《The Renal Drug Handbook》、《糖尿病腎病診治專家共識》[8]、《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》[9]、《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》[10]以及Micromedex數(shù)據(jù)庫等藥學(xué)工具進(jìn)行RIM評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者發(fā)生RIM的基本情況

本研究共納入患者748例，其中男性482(64.44%)例、女性266(35.56%)例，年齡72(68，79)歲，住院時間12(8，19)d，用藥品種數(shù)17(12，24)種。共有376例患者存在RIM，RIM發(fā)生率為50.27%。通過χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，患者性別、年齡、住院天數(shù)、藥物品種數(shù)、CKD分期及CCI與RIM相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05；表1)。

表1 老年CKD患者RIM的發(fā)生情況

2.2 老年CKD患者RIM涉及藥物分布

本研究老年CKD患者共發(fā)生RIM 739次。涉及到的藥物類別及其發(fā)生RIM頻次排名前3的藥物品種詳見表2。其中，抗微生物藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥、泌尿系統(tǒng)藥、心血管系統(tǒng)藥及鎮(zhèn)痛藥為RIM發(fā)生頻次排名前5的藥物類別，分別占比46.01%、11.77%、11.50%、9.88%及7.31%。發(fā)生RIM頻次排名前10的藥物品種及其不適當(dāng)用藥情況詳見表3。其中，抗微生物藥占7種，內(nèi)分泌系統(tǒng)藥、鎮(zhèn)痛藥及泌尿系統(tǒng)藥各占1種。使用頻次前3的RIM藥物分別為螺內(nèi)酯、左氧氟沙星及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。主要不適當(dāng)用藥情況為患者腎功能下降時，未調(diào)整藥物劑量。

表2 老年CKD患者發(fā)生RIM所涉及的藥物類別

表3 住院老年CKD患者發(fā)生RIM頻次前10的藥物品種及其不適當(dāng)用藥情況

2.3 住院老年CKD患者RIM的危險因素分析

以單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡、性別、CKD分期、藥物品種數(shù)、住院天數(shù)及CCI作為自變量，以RIM的發(fā)生與否作為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、藥物品種數(shù)、CKD分期及CCI是RIM的獨(dú)立危險因素。其中，藥物品種數(shù)是RIM的最強(qiáng)獨(dú)立危險因素。服用11～25種藥物患者發(fā)生RIM的風(fēng)險是服用≤10種藥物患者的2.379倍(OR=2.379，95%CI1.500～3.773；P<0.001)，服用>25種藥物患者發(fā)生RIM的風(fēng)險是服用≤10種藥物患者的13.086倍(OR=13.086，95%CI6.991～24.496；P<0.001)。詳見表4。

表4 住院老年CKD患者RIM的多因素logistic 回歸分析

3 討 論

本研究中RIM發(fā)生率最高的藥物類別為抗微生物藥，且RIM發(fā)生頻次排名前10的藥物品種中，抗微生物藥占7種，除左氧氟沙星及伏立康唑外，其余5種為β內(nèi)酰胺類藥物。超劑量用藥是使用抗微生物藥發(fā)生RIM的主要原因，盡管專家共識中提及到一些抗微生物藥的超說明書用法[14]，但均是針對腎功能正常的患者。CKD患者抗微生物藥的超劑量使用問題，仍有待探討。對于CKD患者，左氧氟沙星會增加其中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用和肌腱斷裂風(fēng)險，β內(nèi)酰胺類抗生素具有明顯腎毒性，伏立康唑則由于賦形劑的蓄積易導(dǎo)致急性腎損傷。在于承暄等[15]關(guān)于藥源性腎損傷不良反應(yīng)的研究以及王茹等[16]針對老年人常見不良反應(yīng)的報告中，均發(fā)現(xiàn)以上抗感染藥物的使用排名在前。因此，CKD患者在使用抗微生物類藥物時，要優(yōu)先使用非經(jīng)腎排泄的藥物品種，若無法避免，則要降低藥物劑量，并監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。

本研究中螺內(nèi)酯是RIM發(fā)生率最高的藥物，占比9.47%。Beers標(biāo)準(zhǔn)明確建議當(dāng)Crcl<30 ml/min時，應(yīng)避免使用螺內(nèi)酯。Micrmedex用藥建議中也提出eGFR為30～49 ml/(min·1.73 m2)的患者，應(yīng)從低劑量(20mg)開始使用螺內(nèi)酯，1次/d或1次/2 d。本研究中共有70例患者存在螺內(nèi)酯不適當(dāng)用藥情況，主要表現(xiàn)為當(dāng)CrCl<30 ml/min時仍繼續(xù)使用螺內(nèi)酯以及對eGFR為30～49 ml/(min·1.73 m2)的患者大劑量使用螺內(nèi)酯，最大劑量一次達(dá)40 mg，3次/d。有文獻(xiàn)稱，螺內(nèi)酯會增加CKD患者高血鉀以及急性腎損傷的風(fēng)險[17]。因此，CKD患者在使用螺內(nèi)酯時，應(yīng)從低劑量開始，并密切監(jiān)測患者腎功能及血鉀濃度，隨時進(jìn)行劑量調(diào)整，晚期CKD患者則應(yīng)盡量避免使用。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、藥物品種數(shù)、CKD分期及CCI為老年住院CKD患者RIM的獨(dú)立危險因素。其中，藥物品種數(shù)為最強(qiáng)獨(dú)立危險因素，表明多重用藥會使老年CDK患者RIM發(fā)生風(fēng)險增加，減少用藥數(shù)量對降低RIM有重要意義。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，CKD 4～5期患者RIM的發(fā)生率是3a期患者的4～5倍，提示臨床用藥時，要動態(tài)關(guān)注患者腎功能變化，合理制定給藥計劃，及時調(diào)整藥物劑量。

綜上所述，老年住院CKD患者RIM發(fā)生率相對較高，年齡、藥物品種數(shù)、CKD分期以及CCI是RIM發(fā)生的獨(dú)立危險因素。一方面，臨床醫(yī)師缺乏對老年CKD患者RIM的風(fēng)險意識；另一方面，老年CKD患者涉及的藥物劑量調(diào)整或禁忌藥物數(shù)量較多且范圍較廣，臨床尚缺少合理用藥工具，如計算機(jī)輔助決策系統(tǒng)等。如何減少CKD患者RIM，需要我們進(jìn)一步思考與探索。