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    結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚合并繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征1例

    2022-10-16 13:24:06趙秘密劉婷婷萬俊鋒
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2022年19期
    關(guān)鍵詞:鼻型膜炎淋巴瘤

    趙秘密,劉婷婷,萬俊鋒

    (遂寧市中心醫(yī)院:1.皮膚科;2.骨科,四川 遂寧 629000)

    結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤既往被稱為致死性中線肉芽腫、血管中心性T細(xì)胞淋巴瘤、多形性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥、中線惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥等。由于此病在鼻腔/鼻咽部的典型臨床表現(xiàn),世界衛(wèi)生組織淋巴造血組織將其更名為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)[1]。此病是一種侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤,男性好發(fā),惡性程度高,通常認(rèn)為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)發(fā)病與EB病毒感染相關(guān),易合并嗜血細(xì)胞綜合征(HPS),預(yù)后極差。本院收治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚合并繼發(fā)性HPS患者1例,分析了其診治過程以探究該病的臨床及病理等表現(xiàn),旨在減少誤、漏診,讓患者及時得到救治,以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

    1 臨床資料

    患者,女,47歲。右下肢水腫6個月,紅斑、結(jié)節(jié)伴痛3個月,加重10余天于2021年2月18日到本院就診。就診前6個月患者出現(xiàn)右下肢水腫,3個月前右下肢出現(xiàn)數(shù)個甲蓋至硬幣大小紅斑、結(jié)節(jié),自覺疼痛,院外予以外用藥后無緩解,10余天前右下肢紅斑、結(jié)節(jié)逐漸擴大,部分破潰形成潰瘍面伴膿性分泌物,疼痛加重,右下肢水腫較前加重,伴發(fā)熱,最高體溫40 ℃。既往史:1年前因鼻塞、面部腫脹進行鼻腔新生物組織病理檢查及免疫組織化學(xué)等檢查診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型),先后給予5次左旋門冬酰胺酶、長春新堿聯(lián)合潑尼松方案化療,27次局部放療,半年前未再繼續(xù)治療,1個月前出現(xiàn)鼻腔出血;自身免疫性甲狀腺炎2個月。入院體格檢查:體型瘦小,貧血貌,雙側(cè)頸部及雙側(cè)腹股溝可捫及數(shù)枚黃豆大小淋巴結(jié),心、肺、腹未見明顯異常。皮膚科檢查:右下肢凹陷性水腫,其上可見散在分布數(shù)個大小不等的浸潤性紅斑、皮下結(jié)節(jié),境界不清,部分紅斑、結(jié)節(jié)表面破潰后形成潰瘍,其上可見黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂,潰瘍周圍皮膚紅腫,皮損觸之質(zhì)硬,皮溫稍高,壓痛。見圖1A、B。實驗室及輔助檢查:血常規(guī)檢查白細(xì)胞1.6×109L-1,血紅蛋白77 g/L,血小板計數(shù)89×109L-1,中性粒細(xì)胞百分比73.5%。尿常規(guī)檢查隱血(++)。肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶48 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶129 U/L,清蛋白25.4 g/L。乳酸脫氫酶774 U/L,鐵蛋白2 581 ng/mL,纖維蛋白原1.1 g/L,降鈣素原2.63 ng/mL??扇苄訡D25(sCD25) 18 154 pg/mL。超敏C反應(yīng)蛋白、腎功能、大便常規(guī)、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗原及抗體、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、血培養(yǎng)均未見明顯異常。分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌。彩色多普勒超聲檢查提示脾稍大、馬蹄腎、右側(cè)腹股溝軟組織腫脹、雙側(cè)頸部及腹股溝淋巴結(jié)長大伴部分結(jié)構(gòu)異常(腫瘤可能)、右下肢動靜脈血管未見明顯異常,右側(cè)下肢皮下軟組織腫脹。心電圖檢查提示竇性心動過速,心電軸左偏。皮損組織病理檢查顯示表皮基底細(xì)胞液化,真皮淺層小血管旁淋巴細(xì)胞浸潤,真皮深層及皮下脂肪組織檢查顯示較多淋巴細(xì)胞浸潤伴壞死,疑為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)。見圖1E~H。免疫組織化學(xué)檢查顯示CD3(+)、CD56(+)、CD30(少數(shù)+)、TIA-1(+)、粒酶B(+)、Ki-67(+,~90%)、EBER(+)。見圖2。頸部平掃、增強CT檢查顯示鼻咽頂后壁稍增厚、強化欠均,左側(cè)咽隱窩變淺鼻咽后壁局部結(jié)節(jié)狀突起,并與軟腭相連,密度欠均勻,增強掃描無明顯強化,雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)影,大者約0.5 cm。鼻咽部磁共振成像平掃檢查顯示鼻咽左側(cè)壁稍增厚,雙側(cè)頸部、頜下淋巴結(jié)影顯示可能,左側(cè)頜面部軟組織腫脹,皮下脂肪間隙模糊。骨髓涂片檢查顯示增生性骨髓象,骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測到粒細(xì)胞(71.7%)表型示幼粒細(xì)胞增多,未檢測到原始細(xì)胞比例增高及其他群細(xì)胞抗原表達異常。骨髓活檢顯示送檢骨髓造血細(xì)胞增生稍低下,未見淋巴瘤累及。診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚;繼發(fā)性HPS。確診后給予PD-1抑制劑(第3天,信迪利單抗注射液100 mg靜脈滴注)聯(lián)合P-Gemox(第1天,注射用鹽酸吉西他濱1 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑80 mg靜脈滴注;第2天,培門冬酶注射液2 500 U肌內(nèi)注射)方案化療。4周后行第2個療程化療,因第1個療程化療后粒細(xì)胞缺乏時間較長,故調(diào)整為PD-1抑制劑(第3天,替雷利珠單抗注射液200 mg靜脈滴注)聯(lián)合P-Gemox(第1天,注射用鹽酸吉西他濱0.8 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑100 mg靜脈滴注;第2天,培門冬酶注射液3 750 U肌內(nèi)注射)方案化療,治療后右下肢潰瘍部分愈合,右下肢水腫消退,見圖1C、D。此后患者未遵醫(yī)囑再次返院化療,目前在電話隨訪中。

    A.右小腿數(shù)個浸潤性紅斑、皮下結(jié)節(jié),伴鱗屑及黑褐色痂(治療前);B.右大腿內(nèi)側(cè)皮膚紅腫,中央一邊界不規(guī)則潰瘍,伴黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂(治療前); C.右小腿見一污穢潰瘍,伴黃白色壞死組織,少許滲血(化療2個療程后);D.右大腿潰瘍已愈合,見色素脫失、痂殼及少許鱗屑(化療2個療程后);E.真皮深層及脂肪層大量淋巴細(xì)胞浸潤[蘇木精-伊紅(HE) 染色,40×];F.脂肪層彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤及壞死(HE染色,40×);G.真皮深層彌漫分布大小不一異形淋巴細(xì)胞,胞質(zhì)淡染,核大小不一,可見核分裂象及親表皮現(xiàn)象(HE染色,200×);H.脂肪層彌漫分布大小不一異形淋巴細(xì)胞浸潤,可見淋巴細(xì)胞呈“花環(huán)狀”排列(HE染色,200×)。

    A.CD3(+);B.CD56(+);C.EBER(+);D.Ki-67(+,~90%);E.TIA-1(+);F.粒酶B(+);G.CD30(少數(shù)+)。

    2 討 論

    結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)是一種侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤,在亞洲、拉丁美洲和南美的發(fā)病率高于西方國家,其中我國占12.0%~17.1%[2]。此病為NK細(xì)胞來源的惡性腫瘤,少數(shù)來源于細(xì)胞毒性T細(xì)胞,好發(fā)于成年男性,男女比例為2∶1~4∶1,中位發(fā)病年齡為46歲[3]。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)惡性程度高,侵襲性強,進展快,病死率高,患者預(yù)后較差[4]。此病常累及鼻腔和鼻咽部,其次為皮膚,可以皮膚損害為首發(fā)癥狀,還可累及消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等多個系統(tǒng)[5]。皮膚損害可作為首發(fā)癥狀,也可作為繼發(fā)癥狀,但無論何種類型,皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)均較少見。鼻部受累多表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血,可向臨近組織侵襲,嚴(yán)重者可引起面中線廣泛毀損和潰瘍形成,皮膚受累常表現(xiàn)為浸潤性紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等,可伴中心結(jié)痂、潰瘍。此病組織學(xué)特點為腫瘤細(xì)胞主要浸潤真皮深層,甚至累及皮下脂肪層,引起脂膜炎樣改變,可有親表皮現(xiàn)象,瘤細(xì)胞有圍血管浸潤和破壞,伴有廣泛的細(xì)胞凋亡和帶狀分布的壞死,瘤細(xì)胞形態(tài)大小不等,核分裂象易見。免疫表型常為CD2(+),胞質(zhì)CD3(+),CD56(+),CD43(+),CD45R0(+),TIA-1(+),粒酶(+),穿孔素(+),EBER(+)。大部分瘤細(xì)胞T細(xì)胞受體基因重排為胚系構(gòu)型,偶表現(xiàn)為細(xì)胞毒T細(xì)胞表型。

    HPS是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的良性反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病,分為原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性以小兒為主,多與基因突變相關(guān),繼發(fā)性多發(fā)生于成人,最常見原因為感染,其次為惡性腫瘤,其中以B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)、脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤最為常見[6]。目前,診斷HPS采用2004年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:發(fā)熱,脾大,血細(xì)胞減少,高甘油三酯和(或)低纖維蛋白原血癥,骨髓、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象,鐵蛋白大于或等于500 μg/L,sCD25≥2 400 pg/mL(符合8條標(biāo)準(zhǔn)中其中5條即可診斷)。通常認(rèn)為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)發(fā)病與EB病毒感染相關(guān),易合并HPS,患者預(yù)后極差。

    結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)需與結(jié)節(jié)性脂膜炎、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、Wegener肉芽腫等鑒別診斷。結(jié)節(jié)性脂膜炎好發(fā)于青年女性,以成批發(fā)作的皮下結(jié)節(jié)伴疼痛、發(fā)熱為主要表現(xiàn),組織病理檢查為脂膜炎。皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于30~40歲女性,男女比例無明顯差異,下肢多見,以皮下結(jié)節(jié)和斑塊為主要表現(xiàn),部分患者有發(fā)熱等全身表現(xiàn),瘤細(xì)胞侵犯皮下脂肪層,組織病理檢查為葉性脂膜炎樣改變,易見到肉芽腫樣結(jié)構(gòu),免疫表型為CD3(+)、CD8(+)、CD56(-)、EBER(-),常可檢測到T細(xì)胞受體基因的單克隆重排。蕈樣肉芽腫為記憶性輔助Ⅰ細(xì)胞來源的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤,組織學(xué)特點為具有腦回狀胞核的中小淋巴細(xì)胞親表皮浸潤、在表皮內(nèi)出現(xiàn)Pautrier微膿腫,病程慢性,可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期,晚期可侵犯淋巴結(jié)及內(nèi)臟。Wegener肉芽腫鼻和鼻竇為首要累及部位,皮膚、下呼吸道和腎臟等多器官常常受累,組織學(xué)特點為中小血管的肉芽腫性壞死性血管炎,血清抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體陽性。組織病理和免疫組織化學(xué)檢查為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)診斷及與其他疾病鑒別最重要的依據(jù)。

    結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的治療應(yīng)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇不同的治療方案,主要治療方案包括化療、放療、造血干細(xì)胞移植、生物靶向治療、細(xì)胞免疫治療等。PD-1抑制劑通過阻斷免疫檢查點增強抗腫瘤免疫性,已逐漸成為預(yù)后不良的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)患者的新型替代方案[1]。針對中晚期或復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)患者需采用單純化療或放療、化療聯(lián)合治療爭取達到完全緩解。有研究表明,P-Gemox方案對中晚期或復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)具有一定療效,可提高患者遠期生存率[8]。

    本例患者就診前1年出現(xiàn)鼻塞、面部腫脹,結(jié)合鼻腔新生物組織病理及免疫組織化學(xué)等檢查診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型),給予放療、化療后好轉(zhuǎn),但再次復(fù)發(fā),表現(xiàn)為鼻腔出血及下肢紅斑、結(jié)節(jié),依據(jù)病史、皮膚組織病理及免疫組織化學(xué)支持結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚的診斷,且結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查達到HPS診斷標(biāo)準(zhǔn),故診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚,繼發(fā)性HPS?;颊邭w類為晚期、復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型),且合并繼發(fā)性HPS提示病情惡化、預(yù)后差,采用PD-1抑制劑聯(lián)合P-Gemox方案化療治療2個療程后右下肢皮損及水腫好轉(zhuǎn),病情得到一定的控制,但由于患者自身原因未堅持化療,后期需繼續(xù)隨訪。

    總之,以皮膚損害為主要表現(xiàn)的疾病應(yīng)仔細(xì)詢問病史及系統(tǒng)檢查,常規(guī)治療無效者應(yīng)積極完善皮膚組織病理檢查,必要時多次進行組織病理活檢,若有異常則進行免疫組織化學(xué)等檢查以發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤,防止誤、漏診。對于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的治療目前國內(nèi)外無統(tǒng)一的治療方法,需根據(jù)病情嚴(yán)重程度及患者耐受程度制定個性化治療方案,但此病進展迅速,預(yù)后差,長期生存率低。近年來,隨著基因等研究的進步,生物靶向及細(xì)胞免疫治療為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的研究熱點,但相關(guān)藥物的研發(fā)處于探索階段,期待經(jīng)過大樣本前瞻性研究論證后用于臨床,以提高患者生存率及生活質(zhì)量。

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