雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤對強(qiáng)直性脊柱炎的療效觀察

王巧靈 孫 枚 王丹彤 余艷琴 張曉雪

(1 內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院免疫科,包頭,014010; 2 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研部,包頭,014017; 3 內(nèi)蒙古包頭市第四醫(yī)院腎內(nèi)科,包頭,014030)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一種以影響骶髂關(guān)節(jié)和脊柱為主的慢性炎癥性全身性疾病,主要表現(xiàn)為炎性腰背痛,隨病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)脊柱骨侵蝕和新骨形成,導(dǎo)致功能受限,嚴(yán)重影響生命質(zhì)量[1]。AS的早中期主要以病理性成骨和炎癥反應(yīng)為主,但在AS后期,附著點發(fā)生病理骨化,導(dǎo)致“骨癱瘓”,而松質(zhì)骨存在骨質(zhì)疏松癥,表現(xiàn)為“骨痿”現(xiàn)象[2]。目前,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中,AS尚無根治方法,多采用生物制劑、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物治療,但部分患者長期治療后不良反應(yīng)明顯,耐藥較強(qiáng),若治療后病情仍未得到有效控制,一旦惡化可能導(dǎo)致終身殘疾[3-4]。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)具有抑制免疫細(xì)胞增殖、復(fù)制和抗炎作用,而雷公藤多苷在血液循環(huán)調(diào)節(jié)、抗炎、消腫等方面效果理想,二者聯(lián)合使用對改善強(qiáng)直性脊柱炎的臨床癥狀有重大意義[5-6]。本研究就雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用效果進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選取2019年12月至2021年10月內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院收治的強(qiáng)直性脊柱炎患者103例作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=45)和觀察組(n=58),對照組中男34例,女11例，年齡20～65歲，平均年齡(37.15±8.87)歲，病程1～8年，平均病程(4.05±1.07)年。觀察組中男42例,女16例，年齡23～68歲，平均年齡(38.57±9.02)歲,病程1～7年，平均病程(4.13±1.25)年。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(倫理審批號:L2018-198)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究的強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中強(qiáng)直性脊柱炎腎虛絡(luò)阻證有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[7-8]。1)臨床表現(xiàn):a.腰痛、僵硬在3個月以上,活動后癥狀改善,休息無改善;b.腰椎屈曲、側(cè)彎活動受限;c.胸廓活動度低于相應(yīng)年齡、性別的正常人群。2)X線片影像學(xué)表現(xiàn):雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎大于或等于2級或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎3級或4級。符合以上X線影像學(xué)表現(xiàn)和1項以上臨床表現(xiàn)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡20～68歲;2)就診時病情處于活動期,AS活動指數(shù)≥4;3)近3個月未服用腎上腺皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等藥物;4)近3年內(nèi)無妊娠計劃。5)患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病;2)合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕性疾病或關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者;3)嚴(yán)重營養(yǎng)不良、妊娠期、哺乳期婦女;4)藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)對藥物不耐受,中途退出研究者;2)依從性差,未按要求服藥或亂服藥;3)臨床資料不完整或丟失者。

1.6 治療方法 對照組患者給予甲氨蝶呤片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19983205)治療,15 mg/次,1次/周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z43020138)治療,雷公藤多苷口服20 mg/次,3次/d,甲氨蝶呤片用法用量同對照組。在治療過程中,囑咐2組患者保持適宜的情緒,生活規(guī)律,戒除生冷刺激食物,保持正確的站立坐姿,適當(dāng)運(yùn)動。所有患者治療3個月。

1.7 觀察指標(biāo) 1)觀察2組治療后的臨床療效。2)比較治療前后晨僵時間、胸廓擴(kuò)張范圍以及關(guān)節(jié)疼痛評分。于治療前后,采用視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)評估2組患者關(guān)節(jié)疼痛程度[9],分值為0～10分,0分表示無痛,10分表示劇痛,患者根據(jù)自身情況確定分值。胸廓擴(kuò)張度為直立時深吸氣和深呼氣的第4肋間隙的胸圍差。3)血清指標(biāo)檢測。于治療前后取清晨空腹靜脈血4 mL,以3 000 r/min,離心半徑15 cm離心10 min,分離血清后用魏氏法測紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)水平;酶聯(lián)免疫吸附試驗法測Ⅰ-型膠原蛋白C末端多肽(C-terminal Telopeptides of Collagen Type Ⅰ,CTX-Ⅰ)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP)水平,黃嘌呤氧化酶比色法測超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)水平,血小板參數(shù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測血小板計數(shù)(Platelet,PLT)、血小板壓積(Plateletcrit,PCT)。4)治療過程中,觀察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:臨床癥狀消失,炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常,活動能力明顯改善。有效:臨床癥狀緩解,炎癥指標(biāo)降低,活動能力提高。無效:臨床癥狀及炎癥指標(biāo)無變化或加重,活動能力未改善[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者晨僵時間、胸廓擴(kuò)張范圍以及關(guān)節(jié)疼痛評分比較 治療后,觀察組患者晨僵時間為(13.57±2.03)min,胸廓擴(kuò)張范圍為(3.89±0.81)cm,關(guān)節(jié)疼痛評分為(2.65±0.38)分。對照組患者晨僵時間為(15.21±2.16)min,胸廓擴(kuò)張范圍為(3.37±0.72)cm,關(guān)節(jié)疼痛評分為(2.97±0.45)分,觀察組癥狀改善程度優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者晨僵時間、胸廓擴(kuò)張范圍以及關(guān)節(jié)疼痛評分比較

2.3 2組患者ESR、CRP、CTX-Ⅰ、SOD水平比較 治療后,對照組血清ESR、CRP水平分別為(26.31±5.55)mm/h、(12.25±2.12)mg/L;觀察組血清ESR、CRP水平為(20.34±5.42)mm/h、(10.38±2.08)mg/L;對照組血清CTX-Ⅰ、SOD水平分別為(1.21±0.22)ng/mL、(141.23±27.53)U/mL;觀察組血清CTX-Ⅰ、SOD水平為(1.00±0.17)ng/mL、(153.88±28.64)U/mL,上述指標(biāo)組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后ESR、CRP、CTX-Ⅰ、SOD水平比較

2.4 2組患者血小板參數(shù)比較 治療前,2組PLT、PCT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后,2組PLT、PCT水平均降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血小板參數(shù)比較

2.5 藥物不良反應(yīng)情況比較 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為15.52%;對照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為17.78%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者藥物不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

3 討論

AS屬于中醫(yī)“痹證”的范疇,是一種慢性炎癥性疾病,其病變主要累及中軸關(guān)節(jié),也可侵犯內(nèi)臟和外周關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、疲勞等,中醫(yī)認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制主要是腎督虧虛而陽氣不足,或寒濕外邪侵害腎督所致[10-11]。據(jù)相關(guān)研究顯示,該病具有極強(qiáng)的潛在破壞性,終末期可影響脊柱關(guān)節(jié)功能,嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量,由于病情不同,藥物治療效果和預(yù)后也不同,因此目前尚無明確的治療方案[12-13]。目前主要以緩解癥狀,控制病情,指導(dǎo)患者保持最佳姿勢,避免骨畸形為主[14-15]。

甲氨蝶呤可抑制炎癥介質(zhì)釋放及嘌呤合成,是最早用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,對改善骨質(zhì)破壞,緩解風(fēng)濕病的進(jìn)程具有顯著效果,但甲氨蝶呤易使患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng),使得臨床效果不能達(dá)到患者滿意[16]。雷公藤系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物,是抗風(fēng)濕的天然植物藥,主要作用是清熱解毒,有除濕祛風(fēng)、活血解毒、止痛消腫、舒筋通絡(luò)之功效,在促進(jìn)關(guān)節(jié)組織微循環(huán),增強(qiáng)血流動力學(xué)水平,抗炎及免疫抑制方面效果顯著,能進(jìn)一步促進(jìn)患者關(guān)節(jié)功能的改善[17]。本研究顯示,治療后2組晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛評分、胸廓擴(kuò)張范圍均明顯改善,但觀察組晨僵時間短于對照組,胸廓擴(kuò)張范圍大于對照組,關(guān)節(jié)疼痛評分低于對照組(均P<0.05),說明甲氨蝶呤治療強(qiáng)直性脊柱炎可緩解患者痛感,縮短晨僵時間,而甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷不但能有效緩解患者關(guān)節(jié)疼痛,還能減少患者晨僵時間，對腰脊活動受限也有較好的改善作用。同時觀察組總有效率89.66%,高于對照組總有效率71.11%(P<0.05),提示聯(lián)合用藥相較單藥治療效果更為顯著。

CRP、ESR是AS活動期公認(rèn)敏感指標(biāo),其水平升高則說明炎癥反應(yīng)處于活動期,骨和軟骨破壞明顯,纖維化趨向加速,病情進(jìn)一步加重;另外SOD具有清除體內(nèi)自由基,抗炎癥、抗感染以及抑制脂質(zhì)過氧化作用[18]。CTX-Ⅰ是骨吸收的敏感指標(biāo),能直接反映成骨吸收情況[19-20]。通過對上述血清指標(biāo)的檢測均可有效判斷病情。本研究顯示,治療后2組ESR、CRP水平均降低,且觀察組更低(P<0.05);血清CTX-Ⅰ水平降低,SOD水平升高,且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05),提示雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療可清除氧自由基,減輕炎癥反應(yīng),改善骨代謝。血小板增多可激活大量趨化因子和血小板活化因子,招募單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血小板聚集、黏附,使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng),引起軸向關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶和骨附著點的纖維化和軟骨骨化,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、功能障礙。其中PLT反映外周血血小板形成和衰亡的動態(tài),PCT反映單位體積血小板體積占全血的百分比,也是血小板功能的重要指標(biāo)[19-20]。本研究結(jié)果顯示,在AS活動期,PCT和PLT異常升高,治療后,PLT和PCT水平降低,觀察組低于對照組。其可能的原因為雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤能促進(jìn)血小板水平下降,改善血液滲透性,這在一定程度可能與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)觀察組藥物不良反應(yīng)與對照組藥物不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明聯(lián)合用藥不會增加不良反應(yīng),安全可靠。

綜上所述,雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療強(qiáng)直性脊柱炎近期療效顯著,可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),改善臨床癥狀、緩解病情進(jìn)展,安全有效。但仍需要需要更大樣本、更長周期的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確療效。