膝骨性關(guān)節(jié)炎的針刺治療機制與方法研究進展

寇海洋 張 蕊 卿 忠 郭 浩 馬建兵

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽，712046； 2 西安交通大學(xué)附屬紅會醫(yī)院，西安，710000)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是最常見的關(guān)節(jié)炎，是一種退行性的關(guān)節(jié)疾病，其特點是逐漸的軟骨破壞、軟骨下重塑和滑膜炎癥。全球約超過2.4億人受到影響，髖關(guān)節(jié)炎和膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，KOA)的發(fā)病率高，而且會導(dǎo)致殘疾[1]。KOA是慢性疼痛和殘疾的一個常見原因，有其生物力學(xué)和炎癥的根源，并因肥胖而加劇[2]。KOA是一種由多種分子途徑介導(dǎo)的異質(zhì)性疾病，受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素之間相互作用影響[3]。對于有晚期癥狀和結(jié)構(gòu)性損傷的患者，全關(guān)節(jié)置換可以有效地緩解疼痛，恢復(fù)活動能力和功能，并改善與健康相關(guān)的生命質(zhì)量[4]。本綜述對國內(nèi)外最新的針灸治療機制和理念進行闡述，與最先進的治療機制相結(jié)合，不斷拓展針灸的發(fā)展道路，為中醫(yī)診療提供參考。

1 膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及原因

KOA的發(fā)病機制包括軟骨的破壞，底層骨骼的重塑，異位骨的形成，關(guān)節(jié)囊的肥大，以及滑膜的炎癥[5]。KOA發(fā)病機制中的主要因素：肥胖、代謝綜合征、飲食變化和缺乏運動[6]。臨床證實，KOA具有種族差異，晚期KOA的黑人患者接受手術(shù)的可能性明顯低于白人患者[7]。KOA的臨床指南中提倡運動療法[8]。KOA患者報告疼痛的癥狀，功能受限，可通過X線、超聲或MRI來觀察[9]。在過去的幾年里，對KOA的分子遺傳學(xué)的全基因組掃描研究檢查了DNA甲基化、組蛋白修飾和調(diào)節(jié)性RNAs，揭示了大量的新風(fēng)險位點[10]。實驗表明，異常代謝可能是一個關(guān)鍵特征[11]。KOA的誘導(dǎo)伴隨著5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)的全基因組積累，10-11易位1(Ten-Eleven Translocation 1，TET1)蛋白激活了KOA發(fā)病機制中的各種重要途徑，短發(fā)夾RNA(Short Hairpin RNA，shRNA)介導(dǎo)的TET1的敲除降低了基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP)中MMP3和MMP13的表達[3]。白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)是關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，在KOA發(fā)病機制中起著主要作用。

對KOA病理生理學(xué)的理解的深入，使人們能夠識別出各種參與KOA病理變化的潛在治療靶標(biāo)[12]。KOA的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，炎癥和疼痛與多種關(guān)節(jié)組織的病變有關(guān)[13]?；钚匝?Reactive Oxygen Species，ROS)是軟骨細胞損傷和KOA發(fā)展的主要致病因素，ROS引起的氧化應(yīng)激能夠氧化并破壞軟骨的平衡，通過誘導(dǎo)細胞死亡促進分解，并破壞關(guān)節(jié)的許多組成部分[14]。

2 針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機制及方法

2.1 毫針 機制：毫針可以有效地刺激免疫細胞因子修復(fù)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的損傷，可通過調(diào)節(jié)T細胞和巨噬細胞M1/M2極化起到抗炎和鎮(zhèn)痛作用[15]。毫針或重組CXC基序趨化因子配體1(CXC Motif Chemokine Ligand 1，CXCL1)通過對外周阿片類藥物通路介導(dǎo)，起到對炎癥性疼痛的鎮(zhèn)痛效果[16]。巨噬細胞極化可能是參與針灸免疫調(diào)節(jié)的主要途徑，并為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)[17]。方法：毫針針刺足三里(ST36)、陽陵泉(GB34)、三陰交(SP6)、犢鼻(ST35)來治療KOA，能有效緩解患者的膝關(guān)節(jié)疼痛[18]。對標(biāo)準(zhǔn)療法無反應(yīng)或不耐受的患者，針灸是一種合理的治療選擇[19]。

2.2 火針 機制：火針可以降低KOA中炎癥介質(zhì)水平，如：IL-1、IL-6、TNF-α[20]。研究表明，火針優(yōu)于溫針和電針，而溫針和電針優(yōu)于常規(guī)針灸、西藥、假灸和假針灸[21]。方法：火針具有以刺疏通經(jīng)絡(luò)和以熱散寒的雙重功效，將熱能與針灸相結(jié)合,可以改善血液循環(huán)，促進炎癥消退，增強組織再生能力，有效緩解水腫和肌肉痙攣[22]。火針將加熱的針插入穴位以消除疾病的癥狀，有較高的反應(yīng)率和治愈率[23]。單獨的火針療法或與常規(guī)治療相結(jié)合可能更加有效，而且沒有任何不良反應(yīng)。

2.3 電針 機制：電針通過平衡神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌的相互作用，發(fā)揮抗痛和抗炎作用[24]。通過誘導(dǎo)迷走神經(jīng)激活抗原活化的樹突狀細胞(Antigen Activated Dendritic Cells，AADC)和外周炎癥介質(zhì)β-內(nèi)啡肽，分泌阿片類藥物，使腎上腺產(chǎn)生多巴胺，減少炎癥介質(zhì)來控制全身炎癥[25-26]。使炎癥介質(zhì)(TNF-α，IL-1β)和軟骨降解生物標(biāo)志物(MMP3，MMP13)明顯減少，而抗炎細胞因子IL-13明顯增加[27]。方法：電針是有益于KOA的治療方法，明顯緩解疼痛，改善患者身體功能，不良反應(yīng)風(fēng)險低[28]。強電流電針對降低KOA患者的疼痛強度和減少慢性疼痛的發(fā)生最為有效[29]。研究發(fā)現(xiàn)，早期電針治療提供了顯著的鎮(zhèn)痛效果，并減少了膝關(guān)節(jié)的組織學(xué)變化；中期電針治療提供大量的鎮(zhèn)痛作用，但不能緩解關(guān)節(jié)損傷；晚期電針對疼痛或關(guān)節(jié)病理學(xué)沒有好處[30]。

2.4 激光針灸 機制：激光針灸主要用于解決關(guān)節(jié)痛或肌肉痛，通過增加和減少血清β-內(nèi)啡肽和P物質(zhì)水平來緩解KOA癥狀[31]。在特定的穴位上應(yīng)用激光針灸，可有效地減少患者疼痛，提高生命質(zhì)量[32]。方法：激光針灸具有無痛和可控刺激的特點[33-34]，可顯著減少肌肉骨骼疾病患者的疼痛、殘疾和功能障礙[35]。激光針灸可在新冠肺炎疫情期間為患者提供明顯的安全保障，改善預(yù)后[36]。激光針灸可作為一種替代性的非侵入性治療選擇。

2.5 溫針 機制：溫針療法通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細胞增殖、細胞分化和細胞凋亡，通過氧化磷酸化和腺苷三磷酸合成途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)能量供應(yīng)，緩解臨床癥狀[37]。通過對原發(fā)性KOA患者的骨密度和疼痛視覺模擬評分觀察，溫針可有效緩解疼痛[38]。方法：對于寒濕閉阻的KOA患者，可減輕局部慢性炎癥，起到溫化緩解作用[39]。使用溫針灸聯(lián)合敷貼治療KOA，對緩解患者疼痛，提高生命質(zhì)量，加強治療效果，降低炎癥反應(yīng)有積極作用[40]。溫針灸具有溫通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血、緩解疼痛的功效。

2.6 艾灸 機制：實驗證實，脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)的增加可通過Toll樣受體4引發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致低水平炎癥[41]。艾灸通過降低革蘭氏陰性菌的比例來降低體內(nèi)的LPS水平，從而緩解KOA患者的全身性炎癥[42]。艾灸影響細胞成分包括轉(zhuǎn)錄輸出復(fù)合體、核斑點以及核體和生物過程，如翻譯、mRNA轉(zhuǎn)運和核輸出[43]?？菇M胺反應(yīng)的組織毒素會在艾灸的部位分泌，增強吞噬細胞的功能，產(chǎn)生抗炎作用[44]。方法：人們對艾灸非常感興趣，艾灸對KOA的疼痛減輕和癥狀控制是有效的[45]。與藥物治療不同，艾灸很少產(chǎn)生不良反應(yīng)，可有效緩解患者的疼痛癥狀，改善整體功能[46]。艾灸的熱刺激通過改變血流速度和細胞膜的通透性來增加微循環(huán)和促進代謝。

2.7 小針刀 機制：小針刀通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝通路糖原合酶激酶3β(Glycogen Synthase Kinase-3β，GSK3β)及周期調(diào)控因子細胞周期蛋白D1——細胞周期蛋白依賴激酶(Cyclin-dependent Kinase，CDK)4/CDK6來實現(xiàn)緩解軟骨退化[47]。調(diào)節(jié)PERK-eIF2α-CHOP(蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核起始因子2α/轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白)信號通路，影響KOA軟骨細胞凋亡[48]。調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6和TNF-α的減少抑制了MMP1、MMP3和MMP13的表達，保護膝關(guān)節(jié)軟骨[49]。通過激活FAK-PI3K(黏著斑激酶-磷脂酰肌醇-3-激酶)信號通路，促進軟骨細胞的合成代謝，從而促進軟骨細胞的修復(fù)[50]。方法：小針刀療法與微骨折治療相似，進入深層組織松解粘連，被稱為“黃金標(biāo)準(zhǔn)”治療[51]。小針刀可改變關(guān)節(jié)周圍機械力的平衡，恢復(fù)關(guān)節(jié)的正常受力狀態(tài)，緩解炎癥[52]。小針刀主要用于治療骨病和引起慢性軟組織損傷的疾病，對KOA、肩周炎、網(wǎng)球肘和足跟痛有良好的效果。

2.8 經(jīng)筋針灸 機制：經(jīng)筋針灸引起的足三里穴位局部磷酸核因子κB信號級聯(lián)是啟動鎮(zhèn)痛作用的重要步驟[53]。針刺鎮(zhèn)痛與升格興奮途徑中的谷氨酸下調(diào)和降格疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的阿片類、氨基丁酸、去甲腎上腺素和5-羥色胺上調(diào)有關(guān)[54]。方法：沿著經(jīng)絡(luò)的筋脈通路將針刺入筋和肌肉的穴位、阿是穴或痙攣點，可減少疼痛，改善癥狀，恢復(fù)功能運動和提高生命質(zhì)量[55]。經(jīng)筋針灸在前5個療程中也有累積的鎮(zhèn)痛作用[56]。這是一種安全有效的KOA的治療方法。

2.9 刃針 機制：刃針療法是微創(chuàng)超聲引導(dǎo)下的腕管松解術(shù)，是一種在超聲引導(dǎo)下進行切割的針狀工具，也是刀針結(jié)合的外科手術(shù)刀[57]。韌帶遠端至錘骨鉤的拐點，被用來定位切割的遠端范圍，通過針頭進行手術(shù)，沒有明顯的瘢痕[58]。方法：在超聲引導(dǎo)下進行松解，可提供明顯的功能改善和機械癥狀的完全緩解[59]。使用針刺法來實現(xiàn)內(nèi)側(cè)室壓力的可靠降低，以實現(xiàn)全膝置換術(shù)(Total Knee Arthroplasty，TKA)的平衡，將過度釋放的風(fēng)險降到最低[60]。

2.10 臍針 機制：臍針療法的思想體系來源于中國傳統(tǒng)文化中的陰陽術(shù)數(shù)學(xué)，它將疾病學(xué)和《河圖》《洛書》《周易》的空間方位歸類相結(jié)合，利用天人合一的理念，結(jié)合手法達到治療目的[61]。方法：臍針療法為KOA患者提供一種新的、安全有效的治療手段，按臍部洛書全息方位取穴，以補腎三針為主(女性取坤、乾、坎位，男性取坤、兌、坎位)，辨證加減，效果良好[62]。也可按照十二地支配穴，以經(jīng)脈循經(jīng)部位，選定辰(胃經(jīng))、巳(脾經(jīng))、申(膀胱經(jīng))、酉(腎經(jīng))、子(膽經(jīng))，調(diào)整多方位進針，進行治療[63]。

3 小結(jié)與討論

KOA是最常見的骨和關(guān)節(jié)退行性疾病，是導(dǎo)致老年人下肢疼痛和運動障礙的主要原因。對早期KOA患者的分類和監(jiān)測是設(shè)計和評估治療干預(yù)措施的重要考慮因素，需要確定適當(dāng)?shù)闹委煷胧64]。KOA屬于中醫(yī)“痹證”“骨痹”“膝痹”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·痹論篇第四十三》有云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”針灸與醫(yī)療和意識形態(tài)系統(tǒng)融于一體，這種治療系統(tǒng)的本源是以傳統(tǒng)中醫(yī)為基礎(chǔ)的，其基本哲學(xué)原則與儒家和道家有關(guān)。中醫(yī)認為，健康源于“氣”的調(diào)整，“氣”包含了“生命力”，包括流經(jīng)所有物質(zhì)世界的陰陽二元對立。與此相反，西方國家的治療方法將其理論原則定位在神經(jīng)生物學(xué)的基礎(chǔ)上，并將體感刺激作為其治療策略的基礎(chǔ)。

KOA的治療方法主要有中醫(yī)治療、針灸推拿、針刀治療和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，而非藥物治療對醫(yī)生和患者來說越來越普遍。針灸在中國被廣泛使用，因其在鎮(zhèn)痛、解毒以及改善身體功能方面具有良好的臨床效果，具有安全、無毒的優(yōu)點。有證據(jù)表明，針灸與疼痛的減輕明顯相關(guān)，納入臨床護理，可以減少阿片類藥物的使用[65]。針灸能在芳香化酶抑制劑關(guān)節(jié)痛的絕經(jīng)婦女中，減少其關(guān)節(jié)疼痛[66]。然而，我們需要進一步的研究來探索針灸對KOA的作用機制。特別是需要對其他負重部位的處理進行修正，擴大樣本量和長期觀察，以確定針灸對軟骨修復(fù)的作用。