丹參酮ⅡA影響肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制*

原發(fā)性肝癌為全球第6大常見惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)死因中排第4位。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)和肝內(nèi)膽管癌，其中肝細(xì)胞癌占75%～85%；全球每年新增原發(fā)性肝癌病例約841 000例，新增死亡病例約782 000例

，而超過一半的新確診及死亡病例發(fā)生在中國(guó)

。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)無“肝細(xì)胞癌”的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸入“癥積”“肝積”“黃疸”“臌脹”等疾病范疇。其基本病機(jī)是機(jī)體氣血虧虛、正氣不足、濕熱瘀毒殘留未盡，久致瘕積

；病性本虛標(biāo)實(shí)，氣滯、痰濕、血瘀等實(shí)邪阻滯為標(biāo)，機(jī)體正氣虧虛為本；故治療上常扶正祛邪并用，具體治則有益氣養(yǎng)血、疏肝理氣、化痰利濕、活血化瘀等。課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)具有益氣解毒、活血化瘀功效的中藥復(fù)方“槲芪方”能明顯改善HCC患者的生存質(zhì)量，且不導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移；在其后的基礎(chǔ)研究中，課題組發(fā)現(xiàn)，“槲芪方”中活血化瘀藥丹參的有效成分丹參酮ⅡA(Tan ⅡA)能夠抑制肝癌細(xì)胞遷移，高劑量應(yīng)用對(duì)Huh7肝癌細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。本文就丹參酮ⅡA影響肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制做一綜述。

英最終被確診為子宮內(nèi)膜癌，幸運(yùn)的是癌細(xì)胞并未向鄰近器官及組織擴(kuò)散?？紤]英的年齡太大，不宜手術(shù)，醫(yī)生建議她馬上接受放療治療。英當(dāng)然不懂這些，她只記得外甥說自己的病有得治。英舒了一口長(zhǎng)氣，她的臉上有了久違的笑容，內(nèi)心按捺不住高興。

1 丹參酮ⅡA具有抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)、促凋亡等作用

關(guān)于丹參，《本草綱目》記載：“活血，通心包絡(luò)?！钡?、TanⅡA及丹參其他的相關(guān)中藥制劑被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征、急性缺血性腦卒中等阻塞性心腦血管疾患的治療。此外，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)亦常用丹參治療瘀血阻滯所致之“癥積瘕聚”，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主...寒熱積聚,破癥除瘕”；《名醫(yī)別錄》：“養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣”。相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，Tan ⅡA可以通過多種途徑發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡等作用。Jeon等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA通過抑制細(xì)胞色素P450 2J2發(fā)揮促進(jìn)抑制肝癌細(xì)胞增殖及促凋亡作用。Ma等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA能夠介導(dǎo)SMAD7和YAP相互作用誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，通過誘導(dǎo)TGF-β信號(hào)通路失活發(fā)揮誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Qing等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA通過降低Src激酶活性抑制Src-fak通路，還能顯著降低HepG2和BEL-7402細(xì)胞中p38MAPK和Akt的磷酸化水平，同時(shí)下調(diào)p53、CDK1蛋白和mRNA表達(dá)，上調(diào)p21表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)Gl/S期阻滯,抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。

此外，Tan ⅡA對(duì)胃癌、食管癌、口腔癌、骨肉瘤等多種腫瘤亦有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA可以抑制TGF-β信號(hào)通路，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Tan ⅡA亦可通過促進(jìn)活性氧生成和自噬發(fā)揮增強(qiáng)口腔鱗癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性

。Tan ⅡA在骨肉瘤細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)線粒體功能，發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

。Tan ⅡA通過多種途徑發(fā)揮抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖和促凋亡的作用，使得其在腫瘤的治療中極具研究和應(yīng)用價(jià)值。

2 丹參酮 ⅡA通過多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

根據(jù)2009年至2015年流行病監(jiān)測(cè)與最終治療結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，初次診斷HCC的患者中，有44%的患者病灶局限于肝臟，27%的患者轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)，18%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；病灶局限于肝臟的患者5年生存率約32.6%，而發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者5年生存率約2.4%

，可見肝細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移是疾病預(yù)后差的重要原因。HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、細(xì)胞外基質(zhì)降解以及血管生成等因素相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Tan ⅡA能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)表達(dá)及抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。

2.2 丹參酮ⅡA具有抑制MMP2表達(dá)的作用 腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝、遷移等生理活動(dòng)。在腫瘤中，異常的細(xì)胞外基質(zhì)水解直接影響到腫瘤生長(zhǎng)、組織重塑、組織侵襲和轉(zhuǎn)移等。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是與腫瘤發(fā)生關(guān)系最密切的蛋白酶家族，除了影響腫瘤的轉(zhuǎn)移，MMPs尚能調(diào)控細(xì)胞炎癥及血管生成等信號(hào)通路

。以MMP2為例，其在HCC等多種惡性腫瘤中高度表達(dá)，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，此外，MMP2還能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移和增殖

。Zhou等

發(fā)現(xiàn)用Tan ⅡA干預(yù)鼻咽癌細(xì)胞后，細(xì)胞的遷移及侵襲能力明顯下降，作用機(jī)制可能是抑制癌細(xì)胞MMP2、MMP9的表達(dá)。用Tan ⅡA干預(yù)胃癌細(xì)胞，細(xì)胞的遷移能力亦明顯下降，其作用機(jī)制可能是抑制了腫瘤細(xì)胞MMP2、MMP7和MMP9及NF-κB-p65、COX-2的表達(dá)。

2.1 丹參酮ⅡA具有抑制EMT的作用 上皮細(xì)胞向運(yùn)動(dòng)間充質(zhì)細(xì)胞的分化過程即EMT，是一個(gè)正常生理過程，參與發(fā)育與傷口愈合等活動(dòng)

。腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，細(xì)胞表面的E-鈣粘素表達(dá)下調(diào)、N-鈣粘素表達(dá)上調(diào)，這種轉(zhuǎn)換使得轉(zhuǎn)化中的細(xì)胞失去了與周邊上皮細(xì)胞的聯(lián)系；并通過同型N-鈣粘素間的相互作用獲得了對(duì)間充質(zhì)細(xì)胞的親和性，這些相互作用弱于同型E-鈣黏素之間的相互作用，有利于細(xì)胞的遷移和侵襲

。EMT涉及的基因表達(dá)變化包括Snail、Twist和ZEB轉(zhuǎn)錄因子等

，其功能在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平被精細(xì)調(diào)控。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)通路起重要作用，TGF-β可激活Snail的表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)EMT

。Zhang等

用Tan ⅡA干預(yù)經(jīng)20 ng/ml EGF、10 ng/ml TGFβ-1誘導(dǎo)的HepG2肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA能明顯降低誘導(dǎo)后HepG2細(xì)胞的集落數(shù)目、遷移和侵襲能力，并抑制EGF和TGFβ-1誘導(dǎo)的E-鈣粘素表達(dá)水平降低和基質(zhì)金屬蛋白酶-2、N-鈣粘素、波形蛋白、Snail表達(dá)水平升高，發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT的作用，其作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)PI3K/Akt/ERK信號(hào)通路失活。Huang等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA可以上調(diào)膀胱癌細(xì)胞E-鈣粘素表達(dá)，下調(diào)N-鈣粘素和波形蛋白及Snail表達(dá)，其調(diào)節(jié)作用呈時(shí)間和劑量依賴性；其作用機(jī)制可能為抑制STAT3-CCL2信號(hào)通路表達(dá)。

2.4 丹參酮ⅡA可以改善腫瘤組織缺氧 腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT、MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)、血管生成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要前提，研究發(fā)現(xiàn)EMT、MMP2表達(dá)上調(diào)、血管生成

均與低氧誘導(dǎo)的低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達(dá)上調(diào)相關(guān)。在常氧條件下，HIFα經(jīng)歷脯氨酰羥化，與泛素E3連接酶結(jié)合，繼而被多聚泛素依賴性的蛋白酶體快速降解

，而低氧環(huán)境可以穩(wěn)定HIFα亞基，誘導(dǎo)HIFα亞基和HIFβ亞基組成的異源二聚體與缺氧反應(yīng)元素結(jié)合，進(jìn)而激活cMYC、OCT4等多種基因表達(dá)

。Zhang等

發(fā)現(xiàn)在持續(xù)和嚴(yán)重的缺氧情況下，HCC細(xì)胞的壞死碎片可誘導(dǎo)具有M2表型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，IL- 1β通過調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶-2上調(diào)HIF-1α的表達(dá)，而過表達(dá)HIF-1α增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞的EMT，這提示在低氧微環(huán)境中，HIF-1a /IL-1β信號(hào)傳遞環(huán)介導(dǎo)了癌細(xì)胞EMT和肝癌轉(zhuǎn)移。Bin等

通過檢測(cè)32例HCC患者的腫瘤組織與相鄰近正常組織中MMP2和HIF-1α的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)MMP2和HIF-1α的表達(dá)均與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、有無包膜及臨床TNM分期有顯著相關(guān)性。腫瘤細(xì)胞缺氧、HIF通路的激活是腫瘤血管生長(zhǎng)的重要刺激因素，HIF-1和HIF-2促進(jìn)一系列促血管生成基因的表達(dá)，如VEGF、Ang1和 Ang2，其中，VEGF被認(rèn)為是HIF促進(jìn)腫瘤血管生成的主要效應(yīng)因子，在內(nèi)皮細(xì)胞中，HIF-1α促進(jìn)VEGF及其受體VEGF-R2的表達(dá)、調(diào)節(jié)VEGF自分泌信號(hào)環(huán)，該信號(hào)環(huán)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖、遷移和管的形成至關(guān)重要

。Tan ⅡA可以改善腫瘤組織缺氧導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移。Peifen等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA可改善缺氧誘導(dǎo)的DOX耐藥乳腺癌細(xì)胞系發(fā)生EMT，其作用機(jī)制可能為下調(diào)HIF-1α的表達(dá)。Wang等

構(gòu)建HCCLM3和HepG2原位雙瘤異種移植裸鼠模型，姑息性切除法移除部分腫瘤后用Tan ⅡA干預(yù)，發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA能夠緩解殘余腫瘤組織的缺氧狀況、抑制EMT發(fā)生，而且Tan ⅡA能明顯抑制術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，其作用機(jī)制為抑制促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1/血小板源性生長(zhǎng)因子受體相關(guān)的血管正?；?。

2.3 丹參酮ⅡA具有抑制腫瘤血管生成的作用 腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)通常導(dǎo)致腫瘤組織缺氧

。而血管生成對(duì)于腫瘤的形成和發(fā)展都是至關(guān)重要的，新生成的血管為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)也為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了通道

。盡管腫瘤血管生成活躍，但其脈管系統(tǒng)高度不規(guī)則、易滲漏且功能不良，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，有利于腫瘤細(xì)胞的遷移。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種促進(jìn)新血管形成的關(guān)鍵蛋白，它位于6號(hào)染色體斷臂上，包含8個(gè)外顯子，編碼5個(gè)變體：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF(胎盤生長(zhǎng)因子)

。VEGF已被發(fā)現(xiàn)在多種人類實(shí)體腫瘤中過表達(dá)

。Zhou等

發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA能降低HIF-1的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌水平，抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管形成和轉(zhuǎn)移，將Tan ⅡA裝載到介孔二氧化硅納米顆粒(MSN-NH2)中干預(yù)結(jié)腸癌模型小鼠，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制小鼠HIF-1a的表達(dá)，Tan ⅡA尚能降低結(jié)腸癌患者血管生成素、VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，抑制腫瘤血管生成。Chein等

構(gòu)建了J5肝癌細(xì)胞荷瘤小鼠模型，分別用Tan ⅡA、5-氟尿嘧啶、Tan ⅡA+5-氟尿嘧啶干預(yù)模型鼠，4周后Tan ⅡA干預(yù)后的小鼠腫瘤體積明顯縮小，其作用機(jī)制可能為上調(diào)模型鼠Bax、caspase-3等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)CD31的表達(dá)。

低氧可以從多方面影響腫瘤的生物學(xué)行為以及對(duì)治療的反應(yīng)。起初，低氧是由于氧氣在腫瘤組織中擴(kuò)散受限導(dǎo)致的，同時(shí)腫瘤的微血管系統(tǒng)高度異常不能糾正缺氧的微環(huán)境。低氧又會(huì)誘導(dǎo)腫瘤微血管系統(tǒng)異常分化，加重組織缺氧，此外腫瘤微血管網(wǎng)絡(luò)中的不穩(wěn)定血流也會(huì)導(dǎo)致灌注受限缺氧

。缺氧對(duì)腫瘤生物學(xué)有諸多影響，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥等。

觀察組患者麻醉起效時(shí)間為(72.31±1.53)s,清醒時(shí)間為(12.54±1.54)min,拔管時(shí)間為(8.65±1.25)min。對(duì)照組患者麻醉起效時(shí)間為(79.54±1.94)s,清醒時(shí)間為(19.35±1.66)min,拔管時(shí)間為(14.29±1.16)min。觀察組患者麻醉起效時(shí)間、清醒時(shí)間以及拔管時(shí)間均短于對(duì)照組患者。且觀察組患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯的比對(duì)照組患者穩(wěn)定。

3 低氧通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床結(jié)局

中國(guó)山水畫的特別之處正因?yàn)樗且环N孕育五千年文化的承載，并追求超然物外的精神性因素，這是中國(guó)傳統(tǒng)文化的思想追求和體現(xiàn)，在師造化、師心、師萬物的過程中追求筆墨精神的純化，繪畫的標(biāo)準(zhǔn)是多元的文化載體，尤其在東西方審美精神意趣以及標(biāo)準(zhǔn)的共同作用下，如何去寫生創(chuàng)作，怎樣是國(guó)畫藝術(shù)的最好表達(dá)，對(duì)于每一位畫家來說本身的理解也是不盡相同的，但只要是用心，真心地表達(dá)自我，去抒發(fā)自我對(duì)筆墨、文化的理解則都可以看做是好的本體的最佳的表達(dá)和追求。

3.1 低氧誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性 近年來，腫瘤干細(xì)胞(CSC)在腫瘤生物學(xué)行為中的作用及其調(diào)控機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)。CSC和普通干細(xì)胞一樣，具有強(qiáng)大的自我更新及增殖能力，以此維持腫瘤細(xì)胞群的生命力；其多向分化潛能導(dǎo)致了同一腫瘤里多種異質(zhì)細(xì)胞的存在

。研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤中的CSC可來源于成熟細(xì)胞去分化以獲得干性，而缺氧可促進(jìn)腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞的形成

。肝癌干細(xì)胞的存在與肝癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、耐藥等密切相關(guān)，直接影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展

。Mathieu等

發(fā)現(xiàn)低氧導(dǎo)致的HIF表達(dá)上調(diào)能夠誘導(dǎo)11種腫瘤細(xì)胞(肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等)的人類胚胎干細(xì)胞樣基因表達(dá)增加(iPSC、OCT4、SOX2等)，這提示HIF可能是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性的關(guān)鍵分子。

3.2 低氧激活Jak2/STAT3信號(hào)通路 JanuS激酶(JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)信號(hào)通路最早是在90年代被發(fā)現(xiàn)的，該信號(hào)通路參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡等多種生命活動(dòng)。目前已知的JAK蛋白酪氨酸激酶家族包括4名成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,它們有著相似的同源結(jié)構(gòu)域，除JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)，其他三種幾乎存在于所有細(xì)胞中

。STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子是JAK的下游底物。細(xì)胞外信號(hào)或細(xì)胞因子與細(xì)胞表面的JAK受體特異性結(jié)合后，受體構(gòu)像發(fā)生變化，JAK發(fā)生酪氨酸磷酸化而被激活，激活的JAK募集STATs，使STATs發(fā)生磷酸化形成同源或異源化磷酸二聚體，磷酸化的二聚體迅速進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)或與核內(nèi)的其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控相應(yīng)基因表達(dá)，如MMP-2、ICAM-1、VEGF和Bcl-2等。缺氧能夠激活Jak2/STAT3信號(hào)通路。Jacobsson等

發(fā)現(xiàn)缺氧影響雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路表達(dá)。Zhu等

發(fā)現(xiàn)缺氧能夠增加小鼠血清IL-6水平，進(jìn)而增加JAK2和STAT3磷酸化，IL-6/JAK2/STAT3/MMP-9通路可能與缺氧誘導(dǎo)的骨髓微血管增殖和BM降解相關(guān)。Jak2/STAT3信號(hào)通路在HCC細(xì)胞中往往過度表達(dá)，該信號(hào)通路的激活參與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞獲得干性，與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

。Cui等

發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以抑制低氧誘導(dǎo)的Jak2/STAT3信號(hào)通路激活導(dǎo)致的大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。除了誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞、激活ak2/STAT3信號(hào)通路、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，低氧還能誘導(dǎo)腫瘤治療的耐藥，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受

?？偠灾?，低氧通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，改善腫瘤組織缺氧或許是治療腫瘤的關(guān)鍵。

從“伙伴”到“對(duì)手”：《美國(guó)國(guó)家安全戰(zhàn)略報(bào)告》的話語空間分析 ……………………… 劉文宇 徐博書（6.8）

4 小結(jié)

TanⅡA是丹參的有效成分，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)TanⅡA能夠通過抑制EMT、MMP2表達(dá)，抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抑制肝癌轉(zhuǎn)移的作用。EMT、MMP2表達(dá)以及腫瘤血管生成均與低氧相關(guān)，而TanⅡA可以改善腫瘤組織缺氧，低氧除了促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，尚能誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞、激活Jak2/STAT3信號(hào)通路影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而Jak2/STAT3信號(hào)通路激活具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的作用，TanⅡA可以抑制低氧誘導(dǎo)的Jak2/STAT3信號(hào)通路激活。由此猜想，TanⅡA或許能通過改善組織缺氧、抑制Jak2/STAT3信號(hào)通路激活發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤干細(xì)胞的作用。TanⅡA被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征等阻塞性心腦血管疾患的治療，改善組織缺氧是其起效的重要作用機(jī)制，而缺氧亦是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的重要原因。探討TanⅡA是否通過改善腫瘤組織缺氧而影響腫瘤轉(zhuǎn)移甚至腫瘤的發(fā)生發(fā)展或許可以指導(dǎo)活血化瘀藥在臨床的合理應(yīng)用，促進(jìn)腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療，使患者獲益。

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