鹽酸阿芬太尼注射液在全身麻醉中有效性和安全性研究：一項多中心、雙盲、對照研究

陳明華，薛富善，馮 藝，羅愛林，郭曲練，王亞平，艾登斌，劉功儉，段開明，歐陽文，汪賽贏

(1.中南大學湘雅三醫(yī)院麻醉科，湖南 長沙 410013；2.首都醫(yī)科大學北京友誼醫(yī)院麻醉科，北京 100050；3.北京大學人民醫(yī)院麻醉科，北京 100044；4.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430030；5.中南大學湘雅醫(yī)院麻醉科，湖南 長沙 410008；6.中南大學湘雅二醫(yī)院麻醉科，湖南 長沙 410011；7.青島市市立醫(yī)院麻醉科，山東 青島 266011；8.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州 266011)

阿片類藥物是抑制手術引起的傷害性應激反應不可或缺的麻醉藥物。而隨著外科手術向著微創(chuàng)、快速康復的方向飛速發(fā)展，對麻醉的安全性、有效性和快速蘇醒提出了更高的要求。阿芬太尼通過激動μ阿片受體而產生鎮(zhèn)痛作用，是所有阿片類藥物中起效最快，消除半衰期最短的強效阿片類藥物，非常符合現(xiàn)代外科發(fā)展的需要，因此，許多門診手術及無痛診療技術使用阿芬太尼進行鎮(zhèn)痛。有研究表明，阿芬太尼在全身麻醉中可控性好，能強效抑制創(chuàng)傷應激效應[1]；但是大多數(shù)麻醉醫(yī)生對阿芬太尼在全身麻醉中使用的臨床經(jīng)驗有限，且目前沒有很好的前瞻性對照研究對其安全性和有效性進行系統(tǒng)評價，而芬太尼和阿芬太尼作用機制相同，同為作用于μ阿片受體強效鎮(zhèn)痛藥，也是目前臨床上使用最廣泛的阿片類藥物之一，其安全性和有效性得到臨床醫(yī)生一致認可，有研究顯示阿芬太尼和芬太尼都能很好的抑制全身麻醉中氣管插管的應激反應[2]。而阿芬太尼相對芬太尼，起效快(1～2 min)，作用時間更短(約為芬太尼的1/3)，鎮(zhèn)痛效價更強(約為芬太尼的3～10倍)，更適用于現(xiàn)代外科發(fā)展的需要。因此，本研究以芬太尼為對照，全面觀察阿芬太尼應用于全身麻醉時的藥效學特征和臨床安全性，為阿芬太尼應用于全身麻醉的有效性和安全性提供更多的參考，從而進一步提高外科手術圍術期康復的速度和質量。

1 材料與方法

1.1 研究設計本研究獲得中南大學湘雅三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準(批準號：2016L04838/2016L04837)，采用隨機、雙盲、對照、多中心設計。

1.2 研究對象本研究共篩選受試者352名，由與本實驗無關的工作人員使用SAS9.4版統(tǒng)計軟件包產生的隨機數(shù)字進行隨機分配至芬太尼組(A組,n=176)和阿芬太尼組(B組,n=176)?？紤]到臨床上腹腔鏡和開腹手術各占一定比例，所以為了更好地驗證阿芬太尼應用于此兩類手術的有效性和安全性，我們在病例選擇時，對行腹腔鏡手術和非腹腔鏡手術按照3 ∶8的比例進行納入(各中心均按此比例進行病例收集)，由于有分層因素，故藥物編號為腹腔組Q001-Q096，非腹腔組為K001-K256。本研究共納入8個研究中心，各個研究中心所分配的受試者藥物編號是隨機的，研究者采用研究中心分層的區(qū)組隨機方法，并按照入選病例的手術類型進行分層，根據(jù)受試者的隨機數(shù)字編號進行區(qū)組分層法選取相對應的研究藥物，全身麻醉實施的研究者和配藥者互為雙盲。

受試者入選標準：年齡18～65歲，性別不限，BMI 18～30 kg/m2；ASA Ⅰ～Ⅱ級；預計麻醉時長 1～4 h非心臟、非開顱、非開胸、非肝膽腎臟擇期手術；全身麻醉氣管內插管的手術病人，自愿參加并簽署了知情同意書。受試者排除標準：ASA 分級Ⅲ級及以上者；孕婦、產婦、哺乳期婦女；三個月內參加過其他藥物試驗；患有控制不佳的高血壓；對阿片類藥物及其他麻醉藥物過敏者；篩選前1年內有酗酒史或藥物濫用史；3個月內長期規(guī)律使用鎮(zhèn)痛藥、精神系統(tǒng)藥物(包括阿片，鎮(zhèn)靜藥，抗抑郁藥，抗癲癇藥物)、α2-腎上腺素受體激動劑；術前肝腎功能異常；研究者認為有任何原因不能入選者。

1.3 試驗的實施

1.3.1麻醉誘導與維持 所有受試者不用術前藥，入手術室后監(jiān)測心率、血壓、指脈搏血氧飽和度，開放上肢靜脈，經(jīng)靜脈輸注晶體液5～10 mL·kg-1，靜脈給予咪達唑侖(江蘇恩華)0.03 mg·kg-1。面罩吸氧，緩慢靜脈注射芬太尼(宜昌人福)4 μg·kg-1(A組)或阿芬太尼(江蘇恩華)25 μg·kg-1(B組)，然后靜脈注射丙泊酚(北京費森尤斯)2 mg·kg-1，待受試者意識消失后，快速靜注羅庫溴銨(浙江仙據(jù))0.8 mg·kg-1，2min完成氣管內插管。氣管導管連接麻醉機，行機械通氣，調節(jié)潮氣量和呼吸頻率，使PEtCO2維持于35～45 mmHg。在麻醉誘導及氣管內插管期間，如心率≥100次/min，持續(xù)1 min以上，靜脈注射艾司洛爾30 mg控制心率，必要時重復使用；心率慢于50次/min，靜注阿托品0.3 mg，必要時重復使用。SBP≥180 mmHg，靜脈注射尼卡地平0.3 mg，必要時重復使用；SBP≤80 mmHg，靜脈注射去氧腎上腺素40 μg，必要時重復使用。

氣管內插管后10 min開啟注射泵，A組患者輸注芬太尼0.02～0.12 μg·kg-1·min-1，B組患者輸注阿芬太尼0.5～3.0 μg·kg-1·min-1，術中麻醉維持以七氟烷(江蘇恒瑞)+芬太尼(A組)或阿芬太尼(B組)+間斷注射羅庫溴銨(10～20 mg/次)。麻醉維持期血壓的維持目標在平靜基礎值(誘導前基線值)的±30%范圍、目標心率在50～99 bpm。當受試者發(fā)生高血壓(SBP大于誘導前基線值的30%或≥180 mmHg)，同時伴有心動過速(HR≥100 bpm)時，A組單次靜脈注射芬太尼1.2 μg·kg-1，B組單次靜脈注射阿芬太尼30 μg加深麻醉，必要時可重復3次，如仍然無效時，靜脈注射尼卡地平0.3 mg控制高血壓，靜注艾司洛爾30 mg控制心率，必要時重復使用。當發(fā)生高血壓但心率在50～99 bpm時，注射研究藥物和尼卡地平的方法同上，任意步驟成功控制血壓后，觀察藥物靜脈輸注速度至少提升1檔(相當于對A組患者接受芬太尼0.02 μg·kg-1·min-1的輸注增加量，B組患者阿芬太尼0.5 μg·kg-1·min-1的輸注增加量)。當高血壓伴有慢心率(<50次/min)時，注射研究藥物和尼卡地平的方法同上，靜脈注射阿托品0.3 mg提升心率，必要時重復使用。任意步驟成功控制血壓后，觀察藥物靜脈輸注速度至少提升1檔(相當于對A組患者接受芬太尼0.02 μg·kg-1·min-1的輸注增加量，B組患者阿芬太尼0.5 μg·kg-1·min-1的輸注增加量)。當血壓在目標值、心率慢于50次/min，可靜注阿托品0.3 mg，必要時重復使用。當SBP低于平靜基礎值(誘導前基線值)的30%或≤80 mmHg，研究藥物的泵注速度立即減至5 mL/h(相當于對A組患者芬太尼0.02 μg·kg-1/min的輸注速率，B組患者阿芬太尼0.5 μg·kg-1/min的輸注速率)，靜注去氧腎上腺素40 μg，必要時重復使用。手術結束前30分鐘左右停止使用羅庫溴銨，手術結束前20分鐘左右停止觀察藥物輸注(芬太尼或阿芬太尼)，手術結束前10 min左右停止吸入七氟烷，從停止輸注藥物(芬太尼或阿芬太尼)至停止吸入七氟烷期間，若發(fā)生高血壓，則靜脈注射尼卡地平0.3 mg控制，必要時重復使用。手術結束后靜注阿托品1～2 mg和新斯的明2～4 mg，拮抗肌松藥物殘留肌松作用，等待呼吸恢復、氣道保護反射恢復滿意時拔除氣管內導管。

1.3.2療效觀察

1.3.2.1在麻醉誘導插管期，記錄靜脈注射觀察藥物(芬太尼或阿芬太尼)前、氣管內插管前、插管完成后0、1、2、3、5、7、10 min的SBP、DBP、HR、SpO2和RPP(RPP是心率與收縮壓的乘積，即SBP×HR)；記錄氣管內插管完成后3 min 內的SBP最大變化率，其定義和計算公式如下：(插管完成后3 min內SBP最大測量值-插管前基線值)/(插管前基線值)×100%。計算麻醉誘導插管期間的血壓、心率、RPP的穩(wěn)定性，以變異系數(shù)(lariable coefficient,CV)衡量，CV=SD/mean×100%。

1.3.2.2麻醉維持期間，記錄手術切皮前和切皮完成后0、1、2、3、4、5、7、10 min及其后每10min的SBP、DBP、HR、SpO2和RPP直至停止吸入七氟烷；記錄手術切皮完成后5 min內的SBP最大變化率，其定義和計算公式如下：(切皮完成后5 min內SBP最大測量值-切皮前基線值)/(切皮前基線值)×100%。計算麻醉維持期間的血壓、心率、RPP的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性以變異系數(shù)(CV)衡量，CV=SD/mean×100%。

1.3.2.3麻醉蘇醒期間，記錄兩組患者麻醉結束后阿片類藥物拮抗劑使用、肌松拮抗劑使用、患者蘇醒后撤除氣管內導管時間。

1.3.3安全性評價

1.3.3.1記錄患者麻醉誘導與維持期低血壓發(fā)生情況(定義標準：超過基線值的負30%且收縮壓低于80 mmHg)。

1.3.3.2記錄嚴重高血壓和嚴重低血壓、心動過速和心動過緩的發(fā)生頻率(以研究者觀察到的需要處理的為準)。定義：當觀察期間的SBP≥180 mmHg或≤80 mmHg，定義發(fā)生了一次嚴重高血壓或嚴重低血壓；當心率≥100 bpm或<50 bpm時，定義為發(fā)生了一次心動過速或心動過緩。

1.3.3.3記錄兩組患者不良事件。

1.3.3.4記錄麻醉誘導與維持期間血管活性藥物尼卡地平、去氧腎上腺素、阿托品、艾司洛爾的使用情況。

2 結果

本次臨床研究入組352例受試者，均完成了臨床觀察。

2.1 人口學資料結果顯示兩組受試者在平均年齡、身高、體重、BMI、性別構成比、民族、ASA分級、麻醉時長、手術時長、手術中失血量，術中肌松劑使用量兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 療效評價

2.2.1誘導前基線 兩組受試者誘導前基線值SBP、DBP、MAP、HR、RPP的比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(Fig 1～3)，吸空氣情況下SpO2均高于95%。

2.2.2麻醉誘導期 兩組患者麻醉誘導后氣管內插管期比較，阿芬太尼組患者在氣管內插管后0min、氣管內插管后1min時SBP、DBP、MAP和RPP均低于芬太尼組(P<0.05)。但是兩組比較，在心率、SpO2無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，并且兩組患者SpO2全程維持98%以上。但是兩組患者在氣管內插管完成后3 min內SBP最大變化率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(Fig 1～3)。

Tab 1 Baseline characteristics of two group

Tab 2 Comparison of stability of vital signs between two groups during anesthesia induction

2.2.3麻醉維持期 兩組受試者手術開始切皮前SBP、DBP、MAP、HR、RPP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。手術開始后7、10、20、30、40、50、60、70、80、90、110、120、130、140、150、160、170 min阿芬太尼組患者SBP低于芬太尼組(P<0.05)。手術開始后20、30、40、50、60、70、120、130、140、150、160、170min阿芬太尼組患者DBP低于芬太尼組(P<0.05)。手術開始后10、20、30、40、50、60、70、80 min阿芬太尼組患者MBP低于芬太尼組(P<0.05)。手術開始后3、40、50、60、70、80、90、120、130 min阿芬太尼組患者HR低于芬太尼組(P<0.05)。手術開始后20、30、40、50、60、70、80、90、120、130、140、150 min阿芬太尼組患者RPP也低于芬太尼組(P<0.05) (Fig 1～3) 。兩組患者在SpO2比較無顯著性(P>0.05)，并且兩組患者SpO2全程維持98%以上。在手術切皮開始后5min內SBP最大變化率A組為(34.27±24.68)%，B組為(32.53±23.81)%，兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。

Fig 1 Comparison of blood pressure between the two groups#P<0.05(SBP),*P<0.05(DBP)

Fig 2 Comparison of heart rate between the two groups*P<0.05

Fig 3 Comparison of the product of heart rate and systolic blood pressure(RPP) between two grpus*P<0.05

Tab3 Comparison of stability of vital signs between two groups in anesthesia maintenance

2.2.4麻醉蘇醒期 兩組患者麻醉結束后阿片類藥物拮抗劑納洛酮使用(A組1例、B組2例)，肌松拮抗劑新斯的明+阿托品差異無顯著性(P>0.05)；患者從停止使用試驗藥物到蘇醒的時間A組為(35.55±18.23) min、B組為(32.75±14.62) min，兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。患者從停止使用試驗藥物到撤除氣管內導管的時間A組為(39.61±17.20) min、B組為(38.58±16.51) min，兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.3 安全性評價

2.3.1血壓下降比較 (超過基線值的負30%且>80 mmHg)，麻醉誘導期A組血壓下降的發(fā)生率為30.81%、B組為38.37%，組間差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.174)。麻醉維持期A組血壓下降的發(fā)生率為38.81%、B組為38.37%，組間差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.765)。兩組麻醉恢復觀察期均未有受試者發(fā)生血壓下降。

2.3.2嚴重血壓、心率異常 麻醉誘導期對安全性指標的觀察結果，包括高血壓(收縮壓>180 mmHg)A組發(fā)生率1.16%、B組1.16%，低血壓(收縮壓<80 mmHg)發(fā)生率A組26.16%、B組30.23%，心動過速(>100 bpm)發(fā)生率A組4.65%、B組6.40%，心動過緩(心率<50 bpm)發(fā)生率A組4.65%、B組6.40%，兩組比較均沒有差異性(P>0.05)。麻醉維持期對安全性指標的觀察結果，包括高血壓(收縮壓>180 mmHg)A組發(fā)生率9.30%、B組5.26%，低血壓(收縮壓<80 mmHg)發(fā)生率A組19.19%、B組19.88%，心動過速(>100 bpm)發(fā)生率A組4.65%、B組2.34%，心動過緩(心率<50 bpm)發(fā)生率A組4.65%、B組3.50%，兩組比較均沒有差異性(P>0.05)。

2.3.3不良事件(具體) 嚴重不良事件發(fā)生率，A組是0.58%，B組是1.16%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)。與研究藥物相關的嚴重不良事件發(fā)生率，A組是0，B組是1例，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)。

2.3.4補救用藥 麻醉誘導期尼卡地平應用率為A組1.16%、B組0.58%，用量A組0.30±0.01 mg、B組(0.60±0.17) mg；去氧腎上腺素應用率為A組26.16%、B組30.23%，用量A組(58.89±27.62) μg、B組(66.15±36.20) μg；阿托品應用率為A組6.40%、B組6.40%，用量A組(0.30±0.01) mg、B組(0.33±0.09) mg；艾司洛爾應用率為A組4.65%、B組5.81%，用量A組(33.75±10.61) mg、B組(33.00±9.49) mg，兩組用藥比例和總量比較沒有差異性(P>0.05)。

麻醉維持期尼卡地平應用率為A組2.33%、B組1.17%，用量A組(0.45±0.17) mg、B組(0.45±0.21) mg；去氧腎上腺素應用率為A組44.77%、B組51.46%，用量A組(144.42±161.07) μg、B組(160.45±166.59) μg；阿托品應用率為A組19.77%、B組21.64%，用量A組(0.33±0.09) mg、B組(0.34±0.14) mg；艾司洛爾應用率為A組4.65%、B組2.34%，用量A組(48.75±42.24) mg、B組(45.00±30.00) mg，兩組用藥比例和總量比較沒有差異性(P>0.05)。

3 討論

本研究結果顯示，阿芬太尼和芬太尼都有良好的麻醉性鎮(zhèn)痛作用，都能很好的滿足臨床麻醉的需求；結果顯示，無論是在麻醉誘導氣管內插管時還是麻醉維持期手術刺激期，阿芬太尼都表現(xiàn)出更強的麻醉效能，更能減少氣管內插管和手術創(chuàng)傷引起的血壓升高反應；但是兩組患者在術后蘇醒時間和撤除氣管內導管時間沒有明顯差異性；兩組患者在麻醉相關并發(fā)癥也沒有顯著性差異。

手術創(chuàng)傷能激活患者的外周傷害性感受器，通過傳遞痛覺的感覺神經(jīng)傳入中樞；另外疾病和創(chuàng)傷誘發(fā)的炎癥反應也能協(xié)同疼痛反應對機體產生傷害。阿片類藥物在麻醉中的作用是鎮(zhèn)痛和抗傷害性刺激，阿片藥物能有效抑制傷害性刺激造成的應激反應[3]。本研究顯示，阿芬太尼和芬太尼能有效抑制術中刺激引起的應激反應，所有患者均安全地接受了手術治療。阿片受體廣泛分布，在腦內、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質阿片受體密度高，這些結構與痛覺的整合及感受有關。在脊髓膠質區(qū)、三叉神經(jīng)脊束尾端核的膠質區(qū)也有阿片受體分布，這些結構是痛覺沖動傳入中樞的重要轉換站，影響著痛覺沖動的傳入[4]。阿片受體人體內至少存在8種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內至少存在4種亞型，阿芬太尼和芬太尼高選擇性作用于μ-阿片受體，通過一系列傳導途徑而引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞而產生鎮(zhèn)痛等各種效應[5]。

在麻醉手術過程中，具有代表性的刺激主要表現(xiàn)為氣管內插管、切皮刺激、手術探查刺激等，本研究中在這幾個節(jié)點患者血壓心率均有一定程度的升高，顯示即使在麻醉狀態(tài)下機體仍然能在一定程度上對傷害性刺激產生反應。但是這些反應都在正常范圍內，沒有產生嚴重的高血壓和心動過速，這也再次支持麻醉手術過程中充分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的必要性，同時也證明本研究中兩組患者的麻醉鎮(zhèn)痛強度合適而有效。

阿芬太尼和芬太尼同屬選擇性μ-阿片受體激動劑，都屬于強效的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。有文獻顯示阿芬太尼應用于無痛結腸鏡檢查麻醉效果優(yōu)越。還有研究顯示，阿芬太尼能有效緩解心肌缺血誘發(fā)的疼痛且效果優(yōu)于嗎啡。一項研究[6]探索了阿芬太尼對氣管內插管反應的抑制，結果顯示在合并硫噴妥鈉和羅庫溴銨全身麻醉誘導中，需要達到40 μg·kg-1阿芬太尼才能達到有效抑制氣管插管反應。本研究中在合并丙泊酚、咪達唑侖和羅庫溴銨時，25 μg·kg-1阿芬太尼即可達到較滿意的麻醉效能，這可能和研究人群、合并用藥以及血壓波動評判標準等的差異有關。

在本研究中阿芬太尼組患者氣管內插管在氣管內插管后0 min和1 min時血壓低于芬太尼組，但是兩組患者在氣管內插管后3min血壓最大變化率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，心率的比較也沒有明顯差異。這一結果支持阿芬太尼更能有效抑制患者在全身麻醉誘導期期對氣管內插管的應激反應。手術方式為腹腔鏡的受試者阿芬太尼組(49例)和芬太尼組(47例)，兩組比較沒有統(tǒng)計學差異。根據(jù)臨床經(jīng)驗我們知道腹腔鏡手術相對于非腹腔鏡手術，手術創(chuàng)傷較小，阿片類藥物使用相對較小，因考慮到兩組的腔鏡手術和非腔鏡手術構成比相同，而阿片類藥物術中維持會根據(jù)手術刺激、生命體征變化給予相應的調整，必要時加用血管活性藥物，所以本研究并未對兩組患者進行分層比較，但這也是本研究統(tǒng)計上相對不足之處。在手術開始后，雖然手術切皮后5 min時兩組患者血壓心率變化沒有差異性，但是在術中多個時點的觀察數(shù)據(jù)顯示阿芬太尼組患者的血壓和心率都明顯低于芬太尼組，這再次支持阿芬太尼能更好的抑制術中創(chuàng)傷性應激反應。

有文獻[7]顯示，在冠狀動脈搭橋手術中接受阿芬太尼和芬太尼的患者在蘇醒時間無顯著差異，但是在氣管導管撤除時間芬太尼組比阿芬太尼組明顯延長，藥代動力學參數(shù)也顯示t80(停藥后血漿藥物濃度降低80%時間) 芬太尼組比阿芬太尼組明顯延長，但是T50(停藥后血漿藥物濃度降低50%時間)兩組比較沒有差異性。麻醉蘇醒時間和拔出氣管導管的時間是兩個反映受試者自麻醉中恢復至清醒和自主生理功能速度的很好指標，這一指標能很好地反映阿片類藥物應用于全身麻醉時的恢復速度，尤其是合并使用的其他藥物更加短效(如丙泊酚、七氟烷等)時更顯優(yōu)勢。本研究顯示阿芬太尼組和芬太尼組患者在蘇醒時間和氣管導管撤除時間均沒有統(tǒng)計學差異性。這說明阿芬太尼單次注射的半衰期雖然短于芬太尼，蘇醒時間也明顯短于芬太尼，但是在較長時間輸注阿芬太尼維持麻醉時患者的蘇醒時間并不比芬太尼縮短。其原因可能和阿芬太尼的代謝特征有關，有研究顯示阿芬太尼長時間輸注以后輸注即時半衰期時間明顯延長。因此，阿芬太尼連續(xù)輸注的藥物濃度調控應該得到更多的探索，以充分利用其短效可控的優(yōu)勢。

本研究的局限性在于未設計多劑量條件下芬太尼和舒芬太尼的麻醉效應，希望以后有研究能探索。

綜以上，阿芬太尼與芬太尼都能提供完善的鎮(zhèn)痛效應，均可以安全用于外科手術的全身麻醉。兩者相比較，阿芬太尼對于氣管內插管和手術創(chuàng)傷引起的應激反應具有更強抑制作用，但是麻醉復蘇時間沒有明顯統(tǒng)計學差異。