馬鈴薯代謝物龍葵素藥用價值的研究現(xiàn)狀

韓憲富，黃委委，劉俊鵬，潘盛強，李 寧，2，羅慧英

(1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院康復骨科，甘肅 蘭州 730020；3.甘肅中醫(yī)藥大學藥學院，甘肅 蘭州 730000)

茄類植物一般含有龍葵素，其是從馬鈴薯等植物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的生物堿。不同時期的馬鈴薯中龍葵素含量差別較大，馬鈴薯貯存不當出現(xiàn)皮肉變綠、發(fā)紫或發(fā)芽時，龍葵素的含量顯著升高，食用可引起中毒。龍葵素(solanine)分為α、β、γ三種，馬鈴薯塊莖中主要是茄堿(α-solanine)和卡茄堿(chaconine)兩大類，龍葵素的分子式為C45H73NO15，結(jié)構(gòu)與人類的甾體激素相似，是一種糖苷生物堿。其具有一定毒性，可以抑制膽堿酯酶的活性引起腦、心肌、肺、肝、腎臟皮質(zhì)水腫及胃腸炎等中毒反應。另外，研究發(fā)現(xiàn)龍葵素也可以抑制睪丸細胞增殖、損害卵母細胞的成熟和質(zhì)量，影響后續(xù)胚胎發(fā)育，引起胚胎質(zhì)量下降[1]。龍葵素有毒，主要取決于其濃度，當馬鈴薯中該生物堿含量為0.1～0.15 mg·g-1FW時，食用可有苦感；含量>0.2 mg·g-1FW時，可導致中毒；人體若攝入量≥3 mg·kg-1體質(zhì)量時可引起死亡[2]，但在其安全濃度范圍內(nèi)亦對人體健康有益。近年研究發(fā)現(xiàn)龍葵素的抗癌、抗炎、消腫、抗肺動脈高壓等藥用價值突出，筆者對龍葵素醫(yī)藥應用相關研究現(xiàn)狀進行總結(jié)，為其科學開發(fā)及利用提供理論依據(jù)和應用基礎。

1 藥用價值

1.1 抗癌作用近年來，越來越多的研究表明，龍葵素具有抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)龍葵素可抑制白血病、前列腺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腸癌、乳腺癌等癌細胞的增殖，說明龍葵素可能是將來潛在抗癌治療的有效劑。下文將總結(jié)歸納其抗癌活性的研究結(jié)果，探討其治療癌癥的潛在前景。

Zheng等[3]通過觀察龍葵素對正常人NCI-H526和人白血病AML-193細胞株的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍葵素可引起AML-193細胞核形態(tài)改變，呈劑量依賴性促進AML-193細胞凋亡，使B-細胞淋巴瘤2(b-cell lymphoma-2，Bcl-2)表達下調(diào)，Bcl-2相關X蛋白(bcl-2-associated X protein，Bax)表達上調(diào)；與正常NCI-H526細胞相比，microRNA(miR)-16在白血病AML-193細胞中明顯下降，龍葵素可通過靶向調(diào)控miR-16/Bcl-2軸抑制人白血病細胞增殖，促進細胞凋亡。Yi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，龍葵素對人淋巴細胞白血病Jurkat細胞呈劑量-時間依賴的方式抑制細胞增殖，以劑量依賴的方式誘導Jurkat細胞凋亡，同時，可調(diào)控Bcl-2和Bax的mRNA水平，可增強Jurkat細胞對阿霉素的敏感性;還可通過下調(diào)多藥耐藥相關蛋白1(multidrug resistance protein 1，MRP1)表達減輕人粒細胞白血病K562/ADM細胞的阿霉素耐藥并抑制癌細胞增殖。綜上，龍葵素的抗白血病作用與抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、增加阿霉素細胞毒性相關，可能是一種抗人白血病的新型治療劑。

Pan等[5]研究了龍葵素對體內(nèi)外培養(yǎng)的人前列腺癌細胞DU145的作用，結(jié)果顯示在體內(nèi)龍葵素可抑制裸鼠前列腺移植瘤生長，體內(nèi)外均可調(diào)節(jié)細胞周期蛋白如Cyclin D1、Cyclin E1、CDK2、CDK4、CDK6和p21的蛋白水平，可明顯抑制培養(yǎng)的DU145細胞生長；此外，阻斷MAPK p38激酶不能抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)，但能抑制龍葵素誘導的細胞凋亡。研究表明龍葵素可能是通過阻斷細胞周期蛋白的表達、激活ROS/p38信號通路抑制DU145細胞生長、促進凋亡。Shen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，龍葵素可阻斷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和影響基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，調(diào)節(jié)致癌基因miR-21及抑癌基因miR-138表達，阻斷ERK和PI3K/Akt信號通路影響人前列腺癌細胞PC-3的侵襲。上述表明龍葵素可能成為具有一定前景的抗前列腺癌的新藥物。

Lin等[7]研究了龍葵素對乙酰膽堿誘導的肝細胞癌HepG2細胞增殖及遷移的作用，結(jié)果顯示在HepG2中龍葵素通過抑制EMT和MMP而抑制HepG2細胞增殖及遷移，同時可抑制外泌體處理的肺癌A549細胞的肝外轉(zhuǎn)移。文獻報道龍葵素可通過非競爭性抑制HepG2細胞芳胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)活性和降低NAT1 mRNA和NAT2 mRNA的表達而發(fā)揮抗癌作用[8]。Meng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，龍葵素可誘導HepG2細胞以線粒體依賴和非依賴的方式產(chǎn)生ROS，刺激凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)和硫氧還蛋白結(jié)合蛋白2(thioredoxin binding protein 2，TBP-2)的表達及其激酶活性，同時抑制增殖相關蛋白如組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 1，HDAC1)的表達，從而促進HepG2細胞凋亡。龍葵素的抗肝癌HepG2細胞與其抑制細胞增殖和遷移、促進細胞凋亡關系密切，是潛在的抗肝癌新藥物。

Wang等[10]通過觀察龍葵素對體外人食管癌EC9706和Eca109細胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍葵素以劑量依賴的方式抑制EC9706和Eca109細胞的生長和增殖，可誘導凋亡，抑制癌細胞遷移和侵襲，能下調(diào)食管癌細胞轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達，降低MMP-2及MMP-9的表達，表明龍葵素對體外食管癌細胞具有一定的抑制作用。Wu等[11]研究發(fā)現(xiàn)龍葵素可促進miR-138、抑制survivin基因表達，而促進順鉑和5-氟尿嘧啶對食管癌EC9706、KYSE30細胞的毒性。龍葵素的抗食管癌作用為食管癌提供了新的治療策略。

Lv等[12]研究了龍葵素對人胰腺癌SW1990、PANC-1、MIA PaCa-2細胞的作用，結(jié)果顯示，在體外龍葵素以劑量依賴的方式抑制人胰腺癌細胞的增殖以及遷移和侵襲，可下調(diào)PANC-1細胞MMP-2/9、EMMPRIN、E-cadherin和CD44的表達。經(jīng)龍葵素干預后，內(nèi)皮細胞的形成和血管內(nèi)皮生長因子表達顯著抑制，Akt、信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子-3(signal transducers and activators of transcription-31，STAT3)和mTOR的磷酸化被抑制，β-catenin的磷酸化增強，NF-κB、TCF-1及β-catenin的核轉(zhuǎn)位明顯減少。在龍葵素干預后的移植瘤模型中，腫瘤體積和重量分別下降了61%、43%，MMP-2/9、PCNA和血管內(nèi)皮生長因子表達下降；表明龍葵素在體內(nèi)外均具有對胰腺癌較好的治療作用。Sun等[13]發(fā)現(xiàn)，龍葵素可通過鈣蛋白酶Ⅰ依賴的線粒體凋亡抑制胰腺癌細胞及裸鼠模型的癌細胞生長。因此，龍葵素是治療胰腺癌的潛在有效藥物。

Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，龍葵素可通過影響粘著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)和miR-138的表達，使肺癌A549、H1299細胞的遷移和侵襲抑制，增強肺癌細胞的放化療敏感性。龍葵素還可抑制人子宮內(nèi)膜癌RL95-2細胞增殖[15]。相關研究發(fā)現(xiàn)，龍葵素可通過降低MMP-2/9活性抑制人黑色素瘤細胞的遷移和侵襲[16]。龍葵素還可抑制人結(jié)直腸癌RKO細胞的增殖、誘導細胞凋亡，以及抑制RKO細胞的遷移、侵襲和黏附[17]。龍葵素可在體內(nèi)外均明顯抑制小鼠乳腺癌細胞的增殖、誘導細胞凋亡、抑制血管生成，對乳腺癌模型動物具有治療作用[18]。

多項體外體內(nèi)細胞培養(yǎng)模型研究表明，龍葵素作為抗癌劑在多種癌癥中的重要作用，其可對多種癌細胞系具有廣譜毒性，通過調(diào)節(jié)多種機制來促進細胞凋亡，抑制增殖、侵襲及遷移；還可通過減少血管生成因子表達而抑制血管生成；另外可作為一種輔助劑與已批準的藥物及放療法聯(lián)合應用，通過減少化療耐藥性和提高放化療的敏感性而增強癌癥的治療作用。

1.2 抗炎作用課題組前期研究了龍葵素膏外敷對膝關節(jié)滑膜炎模型兔血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及滑膜形態(tài)的作用，結(jié)果顯示治療后模型兔血清SOD明顯升高，MDA下降，滑膜的血管增生減輕，炎癥細胞顯著減少，表明龍葵素膏通過增加膝關節(jié)滑膜炎模型兔血清SOD活性及降低MDA含量而起抗炎作用，可減輕滑膜組織血管反應及炎性細胞的浸潤[19]；課題組曾用馬鈴薯制成外敷藥膏治療兔膝關節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬鈴薯外敷藥膏可降低兔關節(jié)液中IL-1β和TNF-α的表達，減輕滑膜組織的增生和炎性細胞的浸潤，可能是龍葵素的抗炎作用在發(fā)揮療效[20]。Shin等[21]研究了龍葵素對體外脂多糖誘導RAW264.7巨噬細胞中誘導型iNOS、COX-2和促炎細胞因子表達以及對小鼠體內(nèi)脂多糖誘導的感染性休克模型的影響，結(jié)果顯示龍葵素能降低iNOS和COX-2的表達，降低巨噬細胞產(chǎn)生PGE2和NO，還抑制了IL-1β、TNF-α、IL-6的產(chǎn)生和mRNA表達。結(jié)果顯示龍葵素能通過減少p65核轉(zhuǎn)位、抑制性κBα(inhibitory κBα，IκBα)的降解及IκB激酶α/β(IκB kinaseα/β，IκBKα/β)磷酸化，從而抑制脂多糖誘導的NF-κB活化。體內(nèi)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，龍葵素能抑制肝臟iNOS、COX-2、IL-6、TNF-α、IL-1β的mRNA表達以及NF-κB的激活，同時可提高模型小鼠的存活率。表明龍葵素通過抑制NF-κB信號通路減輕巨噬細胞炎癥反應和小鼠內(nèi)毒素休克。Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)，龍葵素能通過抑制Akt、ERK1/2及STAT1信號通路減輕脂多糖/干擾素-γ誘導的巨噬細胞炎癥反應，且在二甲苯、卡拉膠和瓊脂誘導小鼠炎癥模型中表現(xiàn)出較好的抗炎作用。Piana等[23]發(fā)現(xiàn)，龍葵素可對巴豆油誘發(fā)的小鼠耳部皮膚急性炎癥模型中減輕耳部炎癥反應。龍葵素的抗炎作用值得進一步發(fā)掘以開發(fā)抗生素的天然替代品。

1.3 消腫作用劉駿[24]研究了馬鈴薯片對全膝關節(jié)置換術(shù)后肢體腫脹的作用，結(jié)果顯示馬鈴薯片外敷可降低肢體的腫脹度及VAS評分，降低血清IL-1和TNF-α的表達。文獻報道，馬鈴薯還可以在輸液部位腫脹、藥物性靜脈炎、膝關節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎關節(jié)積液、藥物造影劑滲漏、臀部肌肉注射硬結(jié)、皮下血腫的治療中發(fā)揮消腫作用[25]。其作用機制可能與馬鈴薯內(nèi)的龍葵素有關，龍葵素通過滲于皮下組織和血管內(nèi)，因其抗組胺、抗炎作用，可降低血管通透性和加速血液流通而減輕水腫，通過降低血液凝固性而起活血化瘀作用[26]。

1.4 抗肺動脈高壓Nie等[27]通過觀察龍葵素對肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖及凋亡的影響，體外實驗發(fā)現(xiàn)，龍葵素可以逆轉(zhuǎn)功能失調(diào)的AXIN2、β-catenin和骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2型信號，可抑制PASMC細胞增殖及促進其凋亡；同時，龍葵素通過抑制Akt/GSK-3α的活化抑制肺動脈內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和成管。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)龍葵素可抑制模型肺動脈高壓小鼠的遠端肺動脈重塑、平均肺動脈壓和右心室肥厚。結(jié)果表明，AXIN2/β-catenin軸和Akt信號通路可能是龍葵素抗肺動脈高壓的靶點，可逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)和血管新生而發(fā)揮作用。目前龍葵素抗肺動脈高壓的文獻報道較少，但龍葵素可作為抗肺動脈高壓的潛在藥物[28]。

1.5 治療糖尿病一些文獻[29]指出，龍葵素可治療糖尿病，但目前研究較多的是非洲馬鈴薯(African potato，AP)治療糖尿病的實驗和臨床研究。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)AP具有與劑量正相關的降糖作用，降糖機制與刺激胰島素分泌、抗氧化及抗炎相關。雖有一定證據(jù)支持AP的療效，但對其研究還不夠深入。臨床研究中缺乏規(guī)范的大樣本隨機對照試驗；動物實驗中，由于鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型欠穩(wěn)定，用該造模法誘導的糖尿病模型動物評價AP降糖藥效也有其缺陷，還需應用模式動物對AP進行進一步研究確認AP的作用成分、藥效及靶點[30]。

2 結(jié)語

綜上，馬鈴薯代謝物龍葵素具有一定的藥用價值，為研究人員開發(fā)龍葵素作為潛在抗癌、抗炎、消腫、抗肺動脈高壓及治療糖尿病藥物提供有力的理論依據(jù)和應用基礎。接下來可通過繼續(xù)研究來探索龍葵素的毒理學效應，并在預防癌癥、炎癥、水腫、肺動脈高壓、糖尿病方面取得進一步進展。由于馬鈴薯和其他茄科植物是龍葵素的天然來源，該領域的研究是醫(yī)學和農(nóng)業(yè)科學相結(jié)合進行的跨學科合作研究，龍葵素潛在藥用價值的進一步深入研究及開發(fā)利用具有一定的前景。