STING激動劑釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

張菁菁，馮 博，趙立波，梅 冬

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045)

干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)也稱作MITA、ERIS、MPYS等，是目前藥物研發(fā)領(lǐng)域非常受關(guān)注的靶點。STING激動劑可作為癌癥、肥胖、肝損傷、病毒感染、糖脂代謝紊亂等多種疾病的新興治療藥物，特別是在腫瘤的治療上，STING激動劑可以激活機(jī)體內(nèi)的固有免疫刺激和適應(yīng)性免疫刺激，同時還能增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[1]。然而，市售和在研的STING激動劑大多呈負(fù)電性，與細(xì)胞表面的電荷性質(zhì)相似，導(dǎo)致入胞困難，并且注射后容易被酶降解，或被快速代謝清除，限制了其臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，因此，開發(fā)可克服這些缺點并可以靶向病灶的釋藥系統(tǒng)勢在必行。

在本綜述中，我們將討論STING蛋白的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，激活cGAS-STING通路的分子機(jī)制和生物學(xué)效應(yīng)，此外，我們還總結(jié)了STING激動劑的分類和給藥方式，并重點介紹了目前已報道的STING激動劑的遞送系統(tǒng)，為STING激動劑釋藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研究提供參考。

1 STING生物學(xué)功能

STING是一種在某些微生物感染、自身免疫性疾病和癌癥中被激活的細(xì)胞質(zhì)銜接蛋白，由379個氨基酸組成，通過N端跨膜結(jié)構(gòu)域(N-terminal transmembrane domain，NTD)錨定在細(xì)胞膜系統(tǒng)上，其C端為羧基末端結(jié)構(gòu)域(carboxy-terminal domain，CTD)，包括配體結(jié)合域(ligand binding domain，LBD)和C端尾部結(jié)構(gòu)域(C terminal tail，CTT)。它是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的跨膜蛋白，可通過招募、活化TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinases 1，TBK1)以及下游的干擾素調(diào)控因子發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在病原體(包括細(xì)菌和病毒)誘發(fā)的固有免疫、腫瘤細(xì)胞引起的抗腫瘤免疫以及自身細(xì)胞死亡導(dǎo)致的自身免疫中，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

STING是cGAS-STING信號通路中的關(guān)鍵蛋白。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)DNA的積累，如內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒、基因組不穩(wěn)定性、DNA損傷、瀕死細(xì)胞、受損線粒體、外泌體、DNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和細(xì)菌等可導(dǎo)致雙鏈DNA(double-stranded，dsDNA)的產(chǎn)生。這時環(huán)鳥苷單磷酸腺苷合成酶(cGAS)與dsDNA進(jìn)行結(jié)合并被激活，二者以最小2 ∶2的比例生成多聚體，使cGAS的催化區(qū)域結(jié)構(gòu)重新排布，進(jìn)而將5′-三磷酸鳥苷(GTP)和5′-三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥苷酸-腺苷酸(cGAMP)。作為二級信使，cGAMP與其他環(huán)狀二核苷酸(cyclic dinucleotides，CDNs)可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的STING蛋白，激活的STING構(gòu)象發(fā)生改變，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位到高爾基體，并在那里招募激酶，進(jìn)一步激活下游的TBK1以及轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素(type I interferon，Ⅰ型IFN)的產(chǎn)生，并進(jìn)一步激活抗腫瘤CD8+T細(xì)胞，這就是最經(jīng)典的cGAS-STING-TBK1-IRF3-Ⅰ型IFN通路。除此之外，cGAS-STING信號通路的激活還可以促進(jìn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子的表達(dá)分泌，進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。

2 STING激動劑分類

STING激動劑按結(jié)構(gòu)可以大致分為兩種類型，一種是環(huán)狀二核苷酸(cyclic dinucleotides，CDNs)及其衍生物，另一種是非CDNs的小分子化合物。

2.1 STING-核苷酸類激動劑CDNs是STING蛋白的激動劑，由環(huán)二鳥苷酸(c-di-GMP)、環(huán)二腺苷酸(c-di-AMP)、cGAMP組成，其中，cGAMP包含3′，3′-cGAMP，2′，3′-cGAMP，3′，5′-cGAMP和2′，5′-cGAMP。內(nèi)源性CDNs為負(fù)電性的親水小分子，不易進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，又易被外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ecto-nucleotide pyrophosphatase /phosphodiesterase，ENPP1)快速降解失活，嚴(yán)重影響其藥效發(fā)揮[2]。為了解決這些問題，可以對CDNs進(jìn)行化學(xué)修飾，修飾位點主要集中在磷酸、堿基、核糖及核苷酸間的連接位置等。例如，Li等[3]發(fā)現(xiàn)3′-OH是ENPP1水解的關(guān)鍵基團(tuán)，便對CDNs的磷酸基團(tuán)進(jìn)行修飾，合成了一系列2′，3′-cGAMP的抗水解硫代磷酸酯類似物，Katiban等[4]從合成出硫代磷酸酯類的CDNs中分離純化得到單一構(gòu)型的Rp，Rp-2′，3′-c-diAMPSS(ADU-S100)，實驗測得ADU-S100在THP-1(人髓系白血病單核細(xì)胞)中的活性明顯高于2′，3′-cGAMP，對腫瘤生長有明顯的抑制作用，并能抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。ADU-S100是進(jìn)入臨床試驗的第一個CDNs衍生物，而在ADU-S100的基礎(chǔ)上對CDNs的核糖進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)雙氟取代的硫代磷酸酯類CDNs的活性相比ADU-S100又提高了數(shù)倍。

2.2 STING-非CDNs激動劑除了上述CDNs類的STING激動劑，還有一些非CDNs的小分子化合物也可以激活STING蛋白，按結(jié)構(gòu)可以分為以下幾種類別。

3 STING激動劑的臨床轉(zhuǎn)化

3.1 STING激動劑的臨床試驗利用STING激動劑激活cGAS-STING通路，可以促進(jìn)腫瘤消退、延長荷瘤動物存活時間和增強(qiáng)免疫力。由于其在動物模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，目前，全球已有10多項臨床研究正在進(jìn)行中，下表總結(jié)了在研或已完成的STING激動劑相關(guān)的臨床試驗[11]。

這些已經(jīng)在clinicaltrials網(wǎng)站上注冊的臨床研究大多處于受試者招募階段或者正在進(jìn)行中，僅一項“ADU-S100和Pembrolizumab在頭頸癌中的療效和安全性試驗”(NCT03937141)報道了臨床研究結(jié)果，該研究共納入16名患轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)頭頸癌的受試者，所有受試者均接受ADU-S100和Pembrolizumab單抗聯(lián)合治療，根據(jù)緩解評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，6名受試者表現(xiàn)出疾病緩解，其中5名為部分緩解，1名為完全緩解，總體來說沒有觀察到顯著的抗頭頸癌活性；該研究報道的全因死亡病例為6/16(37.50%)，嚴(yán)重不良事件有應(yīng)激性心肌病、細(xì)胞因子釋放綜合征、敗血癥和急性腎損傷等，其他(不包括嚴(yán)重)不良事件有疲勞、惡心、腹瀉、貧血和體重減輕等，但由于本研究所有受試者均接受了聯(lián)合治療，無法判斷這些不良事件的發(fā)生是否與ADU-S100相關(guān)[11]。

3.2 STING激動劑臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸對于市售的CDNs類STING激動劑，大多具有以下特點，第一，CDNs本身帶負(fù)電荷，具有水溶性，易在體內(nèi)擴(kuò)散且不易通過細(xì)胞膜；第二，CDNs易被膜ENPP1降解，易被代謝清除，血清半衰期較短；第三，給藥后，患者體內(nèi)藥物濃度劇增，且波動極大，不能實現(xiàn)局部穩(wěn)定的藥物濃度，可能誘導(dǎo)炎癥或自身免疫性疾??；第四，缺乏靶向性，難以靶向輸送到特定免疫細(xì)胞亞群，易引起脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致過度刺激或自身免疫副作用等不良反應(yīng)。這些特點抑制了STING激動劑巨大的抗腫瘤免疫能力，限制了其臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用[2]。目前，研究者們正通過對STING激動劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或開發(fā)新型釋藥系統(tǒng)的方式嘗試解決這些問題。

4 STING激動劑釋藥系統(tǒng)

4.1 傳統(tǒng)給藥方式STING激動劑的給藥方式主要有兩種，一種是瘤內(nèi)注射給藥，這種方式可以提高腫瘤局部的藥物濃度，產(chǎn)生抗腫瘤效果，但具有一定局限性，如治療的腫瘤類型有限，感染和不良反應(yīng)風(fēng)險較高，患者依從性較差等；另一種是全身給藥，可以通過口服、腹腔和靜脈注射等方式給藥，一定程度上擴(kuò)大了治療范圍，解決了部分瘤內(nèi)給藥的局限性。

Tab 1 Structural types and examples of non-CDNs STING agonist

Tab 2 Summary of STING agonist clinical trials

在一些臨床相關(guān)腫瘤模型中，可通過瘤內(nèi)注射STING激動劑來刺激有效的抗腫瘤免疫。目前的臨床試驗中，STING激動劑的給藥方案大多為多次瘤內(nèi)重復(fù)給藥，治療周期較長，甚至需要長達(dá)2年才能達(dá)到治療效果。這樣的給藥方案使治療范圍局限在易于注射到的實體腫瘤類型，如黑色素瘤，然而，如血液腫瘤和惡性腫瘤則需要全身給藥的方法。除此之外，長期的高給藥頻率可能會導(dǎo)致慢性注射疼痛，產(chǎn)生破壞腫瘤微環(huán)境(TME)和血管網(wǎng)絡(luò)的風(fēng)險，還可能會促進(jìn)癌細(xì)胞的外滲和轉(zhuǎn)移，增加感染風(fēng)險和不良反應(yīng)。再加上每次給藥都需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢查，導(dǎo)致患者依從性較差，這些均可能導(dǎo)致治療的失敗。目前，已有學(xué)者將全身給藥時治療效果差或不良反應(yīng)風(fēng)險高的STING激動劑制成不同的給藥劑型，以提高全身給藥后STING激動劑的細(xì)胞攝取和腫瘤靶向療效。

另外，一些非核苷酸型小分子STING激動劑可以直接進(jìn)行全身給藥。例如，MSA-2，具有獨特的作用機(jī)制而優(yōu)先靶向腫瘤組織，口服后，MSA-2單體與MSA-2的非共價二聚體平衡存在，在酸性的TME中，會發(fā)生可逆的非共價二聚反應(yīng)，成為藥理活性配體，進(jìn)而激活STING蛋白[10]。diABZI可通過靜脈注射全身給藥，給藥后在具有免疫活性的小鼠體內(nèi)會產(chǎn)生很強(qiáng)的抗腫瘤活性，使腫瘤完全、持久消退[8]。SR-717，為直接的cGAMP模擬物，具有抗腫瘤活性，研究中通過腹腔注射進(jìn)行全身給藥，可解決瘤內(nèi)給藥的局限性，并在沒有產(chǎn)生明顯毒性的情況下使療效閾值下降[5]。

Tab 3 Carrier types and examples of STING agonist nanoparticles

4.2 新型藥物遞釋系統(tǒng)粒度大的遞藥載體一般是瘤內(nèi)給藥后在原位發(fā)揮作用，而粒度小的載體更容易向遠(yuǎn)端輸送藥物。研究STING激動劑的遞藥載體，需要實現(xiàn)兩個目標(biāo)：第一，在組織水平，載體能夠駐留在腫瘤病變的周圍進(jìn)而發(fā)揮作用；第二，在細(xì)胞水平，藥物遞送載體可以穿過細(xì)胞膜到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并且保護(hù)它們在傳輸過程中不被核內(nèi)體分解。據(jù)已有的文獻(xiàn)報道，STING激動劑可制成納米粒子(納米復(fù)合物)、脂質(zhì)體、外泌體和水凝膠等劑型，下面，我們將分別進(jìn)行介紹。

4.2.1納米粒(nanoparticles) 納米載體已被用于各種分子佐劑的體內(nèi)遞送。利用納米載體遞藥，可以避免藥物的快速清除，延長STING激動劑在腫瘤內(nèi)的停留時間，并使其更易跨越生物屏障，進(jìn)而控制固有免疫和適應(yīng)性免疫的激活，提高療效[1]。納米藥物遞釋系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物的形式取決于其形態(tài)和表面特征。由于CDNs的陰離子性質(zhì)，通常使用陽離子納米載體來增強(qiáng)CDNs的傳遞，但陽離子載體具有一定的細(xì)胞毒性，而采用可生物降解的材料可以減少與陽離子載體相關(guān)的毒性問題。除此之外，還可以利用環(huán)境響應(yīng)型納米載體來實現(xiàn)STING激動劑的智能遞送。

4.2.2脂質(zhì)體(liposomes，LPs) 脂質(zhì)體是FDA批準(zhǔn)的第一個納米生物治療藥物，是一類由類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的微型泡囊體結(jié)構(gòu)的載藥體，其結(jié)構(gòu)類似于細(xì)胞膜，生物相容性好，易與細(xì)胞融合，安全且無免疫原性，通過各種修飾可以實現(xiàn)藥物的靶向傳輸和緩控釋。脂質(zhì)體類的藥物遞送載體已經(jīng)研究了多年，目前在臨床已經(jīng)逐漸展開應(yīng)用，與直接給藥相比，脂質(zhì)體遞藥載體能提高藥物的細(xì)胞膜通透率，降低清除率，延長藥物的作用時間，增加藥物的穩(wěn)定性，通過化學(xué)修飾還可以提高藥物的包封率和載藥量。

STING激動劑CDNs可作為疫苗佐劑通過脂質(zhì)體給藥。Cheng等[17]用氫化L-α-磷脂酰膽堿(大豆-PC)和1，2-二油酰-3-三甲基-氨丙烷(DOTAP)包覆cGAMP得到cGAMP Soy-PC-DOTAP脂質(zhì)體，可增強(qiáng)固有免疫激活和抗腫瘤作用。特別是在程序性死亡配體1(PD-L1)不敏感的三陰性乳腺癌(TNBC)模型中，可以誘導(dǎo)多種炎癥因子對抗癌癥，如促炎細(xì)胞因子、一氧化氮和I型IFN等。Koshy等[18]采用DOTAP和膽固醇包載cGAMP，制備具有不同聚乙二醇(PEG)表面修飾率的陽離子脂質(zhì)體，在抗原呈遞細(xì)胞(APC)中進(jìn)行的體外研究表明，相比于游離藥物，脂質(zhì)體明顯改善了cGAMP的細(xì)胞攝取，將載cGAMP的脂質(zhì)體注射到原位黑色素瘤中，可誘導(dǎo)腫瘤消退并產(chǎn)生免疫記憶。吸入含CDNs的脂質(zhì)體可以有效克服免疫抑制，對抗肺癌轉(zhuǎn)移。Liu等[19]采用兩步水包油反相微乳液法和脂包覆法制備了含有cGAMP的磷脂酰絲氨酸包被脂質(zhì)體(PS-coated-NP-cGAMP)，被肺轉(zhuǎn)移模型小鼠吸入后可使cGAMP迅速分布到雙肺，隨后被APC攝取。

STING激動劑還可以包載于脂質(zhì)體中增加靶向遞送，減少不良反應(yīng)。Miyabe等[20]用一種具有很高融合性的pH敏感的脂質(zhì)材料YSK05作為載體，包裹c-di-GMP得到c-di-GMP/YSK05脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體可以將c-di-GMP轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)中，促進(jìn)抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞活性，抑制小鼠模型中腫瘤的生長。單純注射c-di-GMP在淋巴/引流淋巴結(jié)(dLNs)中的吸收極少，反而迅速分布到血液中，導(dǎo)致全身炎癥。Hanson等[21]將c-di-GMP包載在聚乙二醇化脂質(zhì)納米粒中得到NP-cdGMP，可定向?qū)-di-AMP輸送到dLNs中，減少全身分布。

4.2.3外泌體(exosome) 外泌體是由細(xì)胞產(chǎn)生的被分泌到細(xì)胞外的囊泡體，包含核酸、蛋白質(zhì)和細(xì)胞代謝產(chǎn)物等，可發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。外泌體作為載體具有比脂質(zhì)體更優(yōu)良的生物兼容性和穩(wěn)定性，當(dāng)暴露在炎性環(huán)境中，仍然具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間和良好的靶向性[22]。近年來，外泌體作為癌癥治療的藥物載體被廣泛研究。McAndrews等[23]報道使用外泌體可有效遞送STING激動劑，并提高抗腫瘤免疫能力抑制腫瘤生長。與游離藥物相比，包載cGAMP的外泌體載體iExoSTINGa在APC中選擇性靶向STING通路，具有更強(qiáng)的抑制B16F10小鼠黑色素瘤生長的效力。Jang等[24]用外源的工程化細(xì)胞外囊泡(EV)裝載CDN，得到exoSTING，該載體利用EV的自然生物學(xué)特性，在腫瘤細(xì)胞和APC之間實現(xiàn)信號傳遞，增強(qiáng)了CDN的效力，延長了藥物的腫瘤駐留時間，并且，在治療有效劑量下的exoSTING不會誘導(dǎo)全身炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而擴(kuò)寬了STING激動劑的治療窗。目前，該給藥系統(tǒng)已經(jīng)在開展一項“CDK-002(exoSTING)在晚期/轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性、可注射實體瘤受試者中的首次人體研究”的臨床試驗，正在進(jìn)行受試者招募中(NCT04592484)。

4.2.4水凝膠(hydrogels) 水凝膠可作為局部釋放藥物的載體，可以進(jìn)行多功能設(shè)計，實現(xiàn)疾病觸發(fā)的原位組裝、水凝膠程序降解和持續(xù)的藥物釋放?；谕该髻|(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)的水凝膠支架在遞送免疫調(diào)節(jié)藥物方面具有生物相容性和控制藥物釋放的生物學(xué)優(yōu)勢。Lee等[25]以線性聚乙烯亞胺(LPEI)/HA水凝膠為原料，通過反相油包水(W/O)乳液/交聯(lián)的方式包裹cGAMP，得到了LH/cGAMP凝膠，可以作為安全有效的疫苗接種和免疫治療佐劑。Matrigel是一種包含層粘連蛋白和膠原蛋白IV的熱響應(yīng)水凝膠，易溶于水，可吸收水溶性物質(zhì)，在體溫下形成凝膠狀固體，降解速度快。Baird等[26]將STING配體與Matrigel結(jié)合后，將水凝膠送入頭頸部鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型的次全切除腔中，實現(xiàn)了局部腫瘤的治愈。Leach等[27]開發(fā)了一種可注射的環(huán)雙核肽負(fù)載多結(jié)構(gòu)域肽水凝膠，稱之為STINGel，可定位并控制CDNs的腫瘤內(nèi)遞送，與CDNs單藥注射治療相比，顯著提高了小鼠口腔癌模型的總體生存率。

4.3 其他緩控釋體系除了上述的遞送體系之外，也有研究報道基于微材料的藥物遞送系統(tǒng)，即采用微米級別的粒子(MP)作為遞送載體來實現(xiàn)STING激動劑的智能遞送。例如，Junkins等[28]使用電噴霧法將cGAMP包載于酸敏感的乙酰化右旋糖酐(Ace-DE)聚合微粒子(MPs)中，得到Ace-DEX cGAMP MPs，與可溶性cGAMP相比，在體外增強(qiáng)了近1 000 倍的Ⅰ型IFN應(yīng)答，在體內(nèi)增強(qiáng)了50倍的應(yīng)答。

脈沖給藥系統(tǒng)是一種定時定位可控性強(qiáng)的給藥系統(tǒng)，可以在預(yù)定時間快速釋放有效治療劑量的藥物，可用于時辰節(jié)律性疾病的治療，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)制劑的不足。Lu等[29]開發(fā)了聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)微粒子用于腫瘤免疫治療STING激動劑的長期脈沖釋放。微合成PLGA顆粒作為載體材料裝載cGAMP得到PLGA-MPs，它可以停留在注射部位，并在預(yù)定的時間點以可編程的脈沖序列釋放包載的STING激動劑，模擬數(shù)天至數(shù)周的多次注射，可以減少注射次數(shù)，降低多次注射導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

5 總結(jié)與展望

STING蛋白自被發(fā)現(xiàn)便引發(fā)了廣泛關(guān)注，STING激動劑也被眾多學(xué)者所研究。研究表明STING激動劑對多種疾病表現(xiàn)出治療潛力，但大部分STING激動劑具有親水性、易酶解性、不易入胞、半衰期短和缺乏靶向性等特點，限制了其臨床轉(zhuǎn)化。因此，利用合適的藥物遞送系統(tǒng)，如納米粒(納米復(fù)合物)、脂質(zhì)體、外泌體和水凝膠等，遞送STING激動劑可以增強(qiáng)其治療效果。但現(xiàn)階段這些釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)停留在臨床前研究階段，有多方面的原因：一是載體的安全性難以確保，載體的生物相容性和潛在安全問題的高度不可預(yù)測性，給這些新型釋藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化帶來了很大的挑戰(zhàn)；二是載藥體系臨床前安全評估的局限性，載藥體系的理化性質(zhì)通常是基于簡化的模型來設(shè)計和確定的，從動物到人體的藥物代謝動力學(xué)、生物分布、生物相容性和安全性是不完全對等的，無法進(jìn)行準(zhǔn)確推算；三是載藥體系從實驗室到中試放大也面臨著一些困境，對于復(fù)雜的載藥體系而言，其批量生產(chǎn)對制藥企業(yè)的生產(chǎn)單元和制造工藝提出了更高的要求和挑戰(zhàn)，當(dāng)涉及多個步驟或復(fù)雜工藝時，其大規(guī)模和重復(fù)性地制備將更加困難[30]。

總之，STING激動劑釋藥系統(tǒng)的研究開發(fā)，為STING激動劑單藥治療中存在的不足提供了解決方案，但要將STING激動劑釋藥系統(tǒng)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，仍有許多問題亟待解決，對此我們還有很長的路要走。目前，囊泡包裹的STING激動劑exoSTING正在開展臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗，為STING激動劑的新型釋藥系統(tǒng)向臨床轉(zhuǎn)化邁出了第一步，相信未來隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，STING激動劑釋藥系統(tǒng)的研究會更加廣泛和完善，并為臨床上腫瘤的治療帶來新的契機(jī)。