lncRNA介導的ceRNA網(wǎng)絡(luò)在肌肉減少癥中作用機制的研究進展*

傅澤鋌， 李倫宇， 官孝天， 劉青松， 劉穎， 丁海麗

lncRNA介導的ceRNA網(wǎng)絡(luò)在肌肉減少癥中作用機制的研究進展*

傅澤鋌， 李倫宇， 官孝天， 劉青松， 劉穎， 丁海麗△

（成都體育學院，四川 成都 610041）

肌肉減少癥；長鏈非編碼RNA；競爭性內(nèi)源RNA；衰老

肌肉減少癥（sarcopenia；簡稱肌少癥）是一種進行性和全身性骨骼肌疾病，會降低老年人生活質(zhì)量，引起機體功能障礙，增加老年人跌倒，引發(fā)骨折甚至死亡的風險。報道稱，65歲及以上老年人肌少癥患病率達14%～33%，80歲及以上老年人的患病率則高達50%～60%［1］。亞洲肌少癥工作組2019年報告，亞洲人的肌少癥患病率范圍為5.5%～25.7%，其中男性患病率達5.1%～21.0%，高于女性的4.1%～16.3%［2］。我國作為全球老年人口最多的國家之一，隨著人口老齡化的加劇，肌少癥正成為社會關(guān)注的熱點。非編碼RNA（non-coding RNA， ncRNA）于20世紀70年代被首次發(fā)現(xiàn)，近年來越來越多的研究表明，ncRNA不同程度上參與了包括細胞分化、凋亡、代謝等機體生理功能或病理過程的調(diào)控［3］。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA， lncRNA）與神經(jīng)、肌肉、皮膚等的分化過程緊密相關(guān)［4］，既可正向調(diào)節(jié)骨骼肌生成、分化，也可誘導肌萎縮的發(fā)生［5-6］。同時，lncRNA與微小RNA（microRNA， miRNA）、mRNA、蛋白質(zhì)等分子相互作用并相互調(diào)節(jié)?；诖?，本文擬對lncRNA介導的競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA， ceRNA）網(wǎng)絡(luò)在肌少癥中的作用及機制進行綜述。

1 肌少癥的發(fā)病機制

1.1肌少癥概述肌少癥的概念最先由Irwin在1989年提出［7］，直到2016年肌少癥才被正式納入國際疾病分類ICD-10疾病編碼中，編碼為M62.84。2018年歐洲肌少癥工作組最新發(fā)布的報告將肌少癥定義為：肌肉數(shù)量減少、肌肉力量下降和（或）軀體功能減退，以及肌肉質(zhì)量下降［8-9］。亞洲肌少癥工作組針對亞洲人在體型、生活習慣以及社會環(huán)境與歐美人的差異，在此基礎(chǔ)上提出新的診斷參數(shù)［10］。肌少癥作為一種老年綜合征，其病因包括多方面，主要可分為原發(fā)性肌肉減少和繼發(fā)性肌肉減少。原發(fā)性肌肉減少是指年齡增長引起的肌肉減少；繼發(fā)性肌肉減少包括活動減少相關(guān)（臥床、靜態(tài)生活方式、零重力狀態(tài)）、疾病相關(guān)（各器官衰竭、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾?。┖蜖I養(yǎng)相關(guān)（能量或蛋白質(zhì)的攝入減少、營養(yǎng)吸收障礙、胃腸功能失調(diào)、藥物性厭食）等的肌肉減少［8］。

1.2肌少癥發(fā)生的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)正常成年人從30歲開始，肌肉質(zhì)量開始以每年約1%的速度下降，70歲以后肌肉減少的速度加快。65～70歲的人中肌肉減少癥的患病率為14%，并且隨著年齡的增長，在80歲以上的人群中達到53%［11］。老年人肌肉質(zhì)量和力量的降低是由于進行性生理變化破壞了肌肉穩(wěn)態(tài)平衡造成的。當?shù)鞍踪|(zhì)降解超過蛋白質(zhì)合成時會發(fā)生肌肉萎縮，進而引起自噬、泛素化失衡，并導致骨骼肌質(zhì)量發(fā)生不同程度的丟失［12-14］。衰老引起的全身慢性低水平炎癥也與肌少癥的患病相關(guān)［15］，老年人存在的高水平血清炎癥因子可誘發(fā)骨骼肌質(zhì)量及肌力降低［16］。與年齡相關(guān)的肌肉減少癥是由多種信號通路誘導的，包括由轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein， BMP）和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）介導的信號通路［17］。

1.2.1TGF-β信號通路TGF-β信號通路抑制骨骼肌生長并誘導肌肉萎縮，TGF-β家族的幾個成員在調(diào)節(jié)肌肉生理機能中起關(guān)鍵作用。例如TGF-β1、肌肉生長抑制素（myostatin）和生長分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11）是骨骼肌生長發(fā)育的負調(diào)節(jié)因子［18］。TGF-β與其受體結(jié)合后，磷酸化Smad 2/3，從而誘導叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子（Forkhead box transcription factor O， FoxO）的易位。這些轉(zhuǎn)錄因子促進肌萎縮Fbox-1蛋白（muscle atrophy F-box protein，MAFbx，也稱作Atrogin-1）和肌環(huán)指蛋白1（muscle-specific RING finger protein 1，MuRF-1）的表達，導致蛋白質(zhì)降解和肌肉萎縮［19-20］。

1.2.2BMP信號通路BMP通路是骨骼肌質(zhì)量的正向調(diào)節(jié)劑［21］，BMP 7與BMP受體結(jié)合并激活Smad 1/5/8的磷酸化，后者與Smad 4形成轉(zhuǎn)錄復合物并抑制如MuRF-1、Atrogin-1和F-box30等的轉(zhuǎn)錄，從而減輕肌肉萎縮［22， 23］。研究表明TGF-β/BMP信號軸平衡的打破影響骨骼肌的分化和再生［24］。

1.2.3IGF-1信號通路肌細胞釋放的IGF-1與IGF結(jié)合蛋白結(jié)合后可以經(jīng)由胰島素受體底物1（insulin receptor substrate，IRS-1）和IRS-2激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB也稱作Akt），后者通過抑制FoxO和激活雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）來增加肌肉質(zhì)量和力量，從而促進蛋白質(zhì)合成［25］；此外，IGF-1通過Akt/mTOR通路抑制自噬，預防肌肉萎縮［26］。

1.3與肌少癥相關(guān)的關(guān)鍵蛋白分子

1.3.1炎癥相關(guān)因子炎性因子白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）可以增加蛋白質(zhì)水解，減弱蛋白質(zhì)合成代謝和能量穩(wěn)態(tài)［27］，但IL-6的單獨作用不足以誘導骨骼肌萎縮，它的分解代謝作用取決于與介導炎癥反應(yīng)的其他因子例如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）的協(xié)同相互作用［28］，TNF-α可激活金屬蛋白酶調(diào)控細胞凋亡， 通過FoxO激活溶酶體自噬途徑［16］。衰老的肌肉會產(chǎn)生大量的TGF-β1，不僅能誘導骨骼肌纖維化，而且還是削弱肌衛(wèi)星細胞再生能力的關(guān)鍵因子［29］，TGF-β1與下游受體結(jié)合會刺激泛素連接酶蛋白分解代謝途徑，抑制合成代謝途徑。衰老過程中骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭附近也表現(xiàn)出TGF-β1表達增加，這表明TGF-β1也可能在伴隨衰老發(fā)生的神經(jīng)肌肉接頭降解和碎裂中發(fā)揮作用［30］。

1.3.2E3泛素連接酶Atrogin-1和MuRF-1是兩種E3泛素連接酶，通過26S蛋白酶體進行蛋白水解，是骨骼肌中泛素介導的蛋白質(zhì)降解的重要調(diào)節(jié)劑［19］。它們響應(yīng)于myostatin/TGF-β信號傳導而被激活；FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族也是Atrogin-1和MuRF-1基因表達的重要調(diào)節(jié)因子［19］。而Akt可以磷酸化FoxO蛋白，使其無法進入細胞核以促進轉(zhuǎn)錄［20］，這為IGF-1信號傳導以抑制泛素介導的蛋白水解提供了一種途徑。

2 與肌少癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組調(diào)控

有證據(jù)表明，在復雜的生物體發(fā)育過程中，RNA包含一個隱藏的調(diào)控信息層。它不僅充當DNA和蛋白質(zhì)之間的信使，而且在基因表達的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用［31］。人類基因組報告表明，人類大約80%的DNA被轉(zhuǎn)錄成RNA，其中只有2%被翻譯成蛋白質(zhì)［32］，其余大部分被歸類為ncRNA。根據(jù)長度，ncRNA可進一步分為較小的ncRNA（如miRNA和iwi-interacting RNA）和較長的ncRNA［如lncRNA和環(huán)狀RNA（circRNA）］［33］。諸多研究已證明mRNA與miRNA在肌少癥病程中扮演重要角色。

2.1與肌少癥相關(guān)的mRNA有研究［34］基于臨床樣本和GTEX數(shù)據(jù)庫對ceRNA網(wǎng)絡(luò)中各元素進行相關(guān)性分析后，提示SEPP1這種mRNA可能是評估肌少癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。硒蛋白P1（selenoprotein P1，SEPP1）抑制能量代謝中關(guān)鍵介質(zhì)的氧化磷酸化［35］，這可能與肌少癥的發(fā)病機制有關(guān)。研究人員提出SEPP1的高表達可能導致硒缺乏，硒缺乏會導致肌肉萎縮癥［36］。糖尿病患者糖代謝異常也會導致SEPP1表達上調(diào)［35］，而SEPP1的高表達可能是糖尿病引起肌少癥的機制之一。同時，SEPP1與TNF-α水平呈正相關(guān)關(guān)系，TNF-α高表達是原發(fā)性肌肉疾病的特征［37］。

2.2與肌少癥相關(guān)的miRNA骨骼肌纖維化隨著年齡的增長而增加，miR-34a可以刺激多種細胞和組織類型的纖維化。沉默調(diào)節(jié)蛋白1（recombinant sirtuin 1，Sirt1）是miR-34a的公認靶標，Sirt1在肌肉中隨著年齡的增長而下降，miR-34a對Sirt1的抑制可加速衰老。此外，骨骼肌中p53隨年齡增長而增加，p53通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）激活miR-34a，miR-34a靶向Sirt1以促進TGF-β1的表達，誘導骨骼肌衰老［38， 39］；研究發(fā)現(xiàn)，較低水平的miR-133b和miR-206與營養(yǎng)不良和肌少癥密切相關(guān)［40］；miR-434-3p在衰老小鼠的骨骼肌中顯著下調(diào)，miR-434-3p可抑制細胞凋亡，阻止包括 caspase-3和caspase-9在內(nèi)的促細胞凋亡蛋白的激活，并通過靶向真核翻譯起始因子5A1提高線粒體跨膜電位［41］。miR-21是一種炎癥標志物，在肌肉衰老過程中可能由肌衛(wèi)星細胞和肌纖維中升高的TNF-α和IL-6激活。已發(fā)現(xiàn)抑制老年小鼠肌衛(wèi)星細胞中的miR-21對肌生成有促進作用，并可改善體外肌管直徑的減?。?2］。衰老過程中miR-181a的下調(diào)會導致線粒體功能障礙并激活自噬相關(guān)蛋白，恢復miR-181a表達可改善線粒體動力學和骨骼肌生理功能［43］。

2.3lncRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控肌少癥lncRNA是一類長度大于200 nt的RNA轉(zhuǎn)錄本，不具有傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編碼能力，lncRNA已被證明正在成為細胞生物學的核心參與者，其數(shù)量可能超過蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本，其中一小部分已被證明參與基因表達的調(diào)節(jié)［44］，包括表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯調(diào)控［45］。lncRNA在三個方面發(fā)揮上述作用［46］，在表觀遺傳水平上，lncRNA介導染色質(zhì)重塑和修飾，發(fā)揮表觀遺傳調(diào)控作用；lncRNA可以與轉(zhuǎn)錄因子相互作用以影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控；此外，lncRNAs還可以與mRNAs結(jié)合形成雙鏈，特異性調(diào)節(jié)mRNAs的各種轉(zhuǎn)錄后過程，包括剪接、轉(zhuǎn)運、翻譯和降解。許多l(xiāng)ncRNA與骨骼肌功能障礙和肌肉疾病有關(guān)，尤其是肌少癥［47］，lncRNA的差異表達通過各種信號通路加劇或減輕肌少癥的發(fā)展進程。

以往對肌少癥的研究多圍繞蛋白分子、mRNA以及miRNA展開，傳統(tǒng)觀點認為lncRNAs是不編碼蛋白質(zhì)的，但最新研究發(fā)現(xiàn)一部分lncRNAs是具有編碼功能蛋白質(zhì)的能力的；因此我們將目光聚焦在lncRNA，探究其在肌少癥中的作用機制，為探索肌少癥的治療靶點提供理論依據(jù)。

3 lncRNA在肌少癥中的作用機制

3.1lncRNA與衰老的關(guān)系大多數(shù)研究已使用全基因組分析（例如微陣列或下一代測序）確定了衰老骨骼肌中差異表達的ncRNA。Zhang等［48］利用lncRNA微陣列比較C57BL/6J成年小鼠（6月齡）和老年小鼠（24月齡）在腓腸肌中有差異性表達的lncRNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1945個在衰老骨骼肌組織中異常表達的lncRNAs。其中，894個lncRNAs表達下降，1051個lncRNAs表達上升。De等［49］對久坐不動的老人以及長期進行耐力、抗阻訓練的同齡人的股外側(cè)肌進行了轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果顯示242個lncRNAs在久坐及長期鍛煉的骨骼肌中表達具有差異，并且lncRNAs在抗阻組與有氧組之間無表達差異。也有研究［50］對老年人和年輕人的骨骼肌樣本進行l(wèi)ncRNA測序，并且與DEG數(shù)據(jù)結(jié)合，鑒定出152個DElncRNAs，其中76個在衰老骨骼肌中表達上調(diào)，76個表達下調(diào)。Chai的團隊［51］將6月齡雌性大鼠分為去卵巢組和假手術(shù)組，12周后成功建立老年肌少癥聯(lián)合骨質(zhì)疏松模型，通過RNA-seq分析股四頭肌以及股骨中l(wèi)ncRNA的差異表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有13個lncRNAs（8個上調(diào)，5個下調(diào)）、17個lncRNAs（9個上調(diào)，8個下調(diào)）發(fā)生差異性表達，并且在兩種檢測樣本中均發(fā)現(xiàn)了LNC_004549發(fā)生上調(diào)，表明這種lncRNA同時參與骨骼肌和骨骼的分化。

據(jù)報道，在迄今為止的研究中，小鼠和大鼠的衰老骨骼肌中沒有一種lncRNA受到相同的調(diào)節(jié)，這可能是物種之間的差異或研究樣本過少的原因。

3.2lncRNA在骨骼肌生成中的作用肌分化因子（myogenic differentiation antigen， myoD）在肌生成過程中發(fā)揮著重要作用，越來越多的研究表明lncRNA可以通過MyoD促進肌生成。linc-RNA肌生成激活劑（linc-RNA activator of myogenesis， linc-RAM）可以直接與MyoD相互作用并且增強MyoD的轉(zhuǎn)錄活性［52］；機械卸載誘導的肌肉萎縮相關(guān)lncRNA（mechanical unloading-induced muscle atrophy-related lncRNA， lncMUMA）通過充當miR-762分子海綿調(diào)節(jié)MyoD從而促進肌生成［53］；MyoD上游非編碼RNA（MyoD upstream noncoding RNA， MUNC）是MyoD的上游調(diào)節(jié)因子，可以通過MyoD表達促進肌生成［54］；MyoD激活的lncRNA 肌肉生長促進因子（lncRNA muscle growth promoting factor， lncMGPF）在細胞分化過程中從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)，主要通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控肌生成，lncMGPF作為miR-135a-5p的海綿削弱其對肌細胞增強因子2C（myocyte enhancer factor 2C， MEF2C）的抑制作用，增加MEF2C的表達，lncMGPF還可通過增強人抗原R（human antigen R， HuR）介導的MyoD和肌細胞生成素（myogenin， MyoG） mRNA的穩(wěn)定性促進肌源性分化［55］。MyoD不僅可以作為lncRNA的靶點蛋白接受調(diào)控，同樣也可作為上游調(diào)節(jié)因子調(diào)控lncRNA。lncMyoD可以在成肌細胞分化過程中被MyoD直接激活，進而負調(diào)控IGF2 mRNA結(jié)合蛋白2（IGF2 mRNA-binding protein 2， IMP2）介導的增殖基因的翻譯從而抑制增殖，促進分化［56］；發(fā)育多能性相關(guān)2上游結(jié)合肌肉lncRNA ［developmental pluripotency-associated 2 （Dppa2） upstream binding muscle lncRNA， Dum］與肌衛(wèi)星細胞的增殖、活化以及自我更新相關(guān)，研究表明MyoD轉(zhuǎn)錄起始位點上游26 bp處與Dum存在一個結(jié)合位點，推測Dum受MyoD調(diào)節(jié)在肌肉再生中發(fā)揮作用［57］。

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1， MALAT1）是一種在骨骼肌中隨著年齡增長表達下降的lncRNA，在肌細胞分化的后期和肌管肥大過程中高度表達。p53激活miR-34a的同時抑制MALAT1水平，MALAT1表達降低通過miR-34a靶向抑制Sirt1以及增加TGF-β1的表達，從而加速骨骼肌萎縮［38］。

H19是最早被鑒定為在動物骨骼肌中高表達的lncRNA之一［46］。BMP信號和DNA復制因子在成肌細胞分化過程中表達下調(diào)。miR-675-3p通過靶向Smad1和Smad5抑制BMP通路，而miR-675-5p抑制DNA復制起始因子Cdc6。-/-小鼠的衛(wèi)星細胞分化減少，通過重新引入miR-675-3p和miR-675-5p，一定程度上恢復衛(wèi)星細胞的分化［58］。此外，成肌細胞抑制基因Sirt1和FoxO1會抑制肌分化，H19通過抑制Sirt1/FoxO1信號通路促進成肌細胞分化［59］。

lncIRS1從兩個途徑發(fā)揮它在骨骼肌中的作用，lncIRS1可以通過海綿化miR-15家族發(fā)揮ceRNA的作用，來激活I(lǐng)RS1并調(diào)節(jié)IGF1-PI3K/AKT通路促進肌生成；lncIRS1還參與調(diào)控Atrogin-1和MuRF1的表達從而抑制肌萎縮［60］。

研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1 AS通過與miR-34a競爭來調(diào)控肌肉生成，優(yōu)先與Sirt1 mRNA相互作用，以促進成肌細胞增殖并抑制分化［61］。

3.3lncRNA調(diào)控肌萎縮的機制lnc Chronos是一種與年齡相關(guān)的lncRNA，隨著年齡增長表達上調(diào)，在衰老小鼠骨骼肌中作為一種誘導肌肉肥大的負調(diào)節(jié)劑促進肌萎縮［62］。在體內(nèi)、體外抑制lnc Chronos的表達可以上調(diào)BMP7，進而激活Smad1/5正向調(diào)節(jié)骨骼肌肥大。衰老引起的lnc Chronos表達增加會減少肌纖維橫截面積，并通過使BMP7信號失活加劇肌萎縮或肌少癥的發(fā)生。

萎縮相關(guān)的lncRNA-1 （atrophy-related lncRNA-1，Atrolnc-1）是一種與惡病質(zhì)相關(guān)的lncRNA，抑制Atrolnc-1可以降低蛋白質(zhì)降解速率從而改善慢性腎臟病小鼠骨骼肌萎縮［63］。Atrolnc-1在體外的過表達可升高肌細胞中蛋白質(zhì)水解速率從而減小肌管直徑，其機制是Atrolnc-1通過阻礙A20結(jié)合NF-κB活化抑制蛋白（A20 binging inhibitor of NF-κB activation， ABIN）的抑制能力，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進而促進MuRF-1的表達，MuRF-1能夠增加肌球蛋白的蛋白水解速率來誘導肌肉萎縮［20］，這說明Atrolnc-1可以通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導肌萎縮。

Smad泛素調(diào)節(jié)因子2上游lncRNA［Smad ubiquitin regulatory factor 2 （SMURF2） upstream lncRNA，SMUL］是新發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA［64］，SMUL過表達可抑制琥珀酸脫氫酶SDH的活性，增強乳酸脫氫酶的活性，促進了骨骼肌的糖酵解能力并誘導慢肌向快肌轉(zhuǎn)化。SMURF2是TGF-β/Smad通路的上游調(diào)控基因，SMUL抑制SMURF2以激活TGF-β/Smad通路誘導肌萎縮，這說明SMUL通過激活蛋白酶體降解和自噬來促進骨骼肌萎縮。

lncRNA漿細胞瘤變體易位1（plasmacytoma variant translocation 1，Pvt1）已在癌癥中進行了廣泛研究，最近的研究表明在肌萎縮過程中Pvt1可以影響與線粒體相關(guān)的自噬、細胞凋亡［65］。Pvt1表達下調(diào)后通過與c-Myc相互作用可以上調(diào)Bcl-2的表達，Bcl-2能夠與beclin-1相互作用阻止自噬體結(jié)構(gòu)的形成；Bax是Bcl-2的同源物，Bcl-2表達下調(diào)時能促進Bax表達升高，通過破壞線粒體的完整性來促進細胞凋亡，并通過與Bcl-2結(jié)合來減弱Bcl-2的抗細胞凋亡作用［66］。眾所周知，線粒體功能障礙與肌少癥相關(guān)［67］，這表明Pvt1可以通過影響線粒體誘導肌萎縮。

長鏈非編碼RNA淋巴細胞白血病缺失基因2 （deleted in lymphocytic leukemia 2，DLEU2）是一種在肌少癥患者中高度表達的lncRNA，miR-181a則相反，它增加MyoD和MyoG的表達，促進成肌分化和肌生成標志的表達，但DLEU2作為miR-181a的海綿，與miR-181a相互作用上調(diào)轉(zhuǎn)錄后SEPP1的表達水平抑制了這種進程，推測是與TNF-α相互作用促進了肌萎縮的發(fā)生［34］。

GO富集分析提示免疫與炎癥相關(guān)基因ITK參與了“細胞活化”、“免疫系統(tǒng)過程”、“免疫系統(tǒng)過程調(diào)節(jié)”、“免疫系統(tǒng)過程正向調(diào)節(jié)”等過程，提示蛋白激酶 CGMP依賴性1-反義1（protein kinase CGMP-dependent 1-antisense 1，PRKG1-AS1）可能在一定程度上通過靶向ITK調(diào)節(jié)骨骼肌衰老中的免疫炎癥反應(yīng)［50］。

3.4lncRNA與肌少癥防治在骨骼肌中已檢測到數(shù)千個lncRNA，但只有一小部分在肌少癥中具有差異性表達?？梢悦鞔_的是，這些lncRNA表達水平的變化會影響多種信號通路并改變其靶基因表達（表1），從而影響肌少癥的進程。

表1　在肌少癥中發(fā)揮功能的lncRNA

4 總結(jié)與展望

近年來對于lncRNA-miRNA-mRNA調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的研究逐漸成為熱點。大量研究表明，miRNA和lncRNA在癌癥或其他疾病中發(fā)揮著重要作用。在癌癥中，miRNA與lncRNA存在協(xié)同調(diào)節(jié)、相互調(diào)節(jié)。在骨骼肌疾病中，lncRNA可作為miRNA的分子海綿，通過競爭一個或多個miRNA的結(jié)合位點來影響其對mRNA的調(diào)控，抑制后者翻譯或者導致mRNA降解，從而實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達的功能。在心血管疾病以及糖尿病中，lncRNA通過多種途徑參與疾病的發(fā)生和發(fā)展［78-79］。我們?nèi)蕴幱谘芯抗趋兰≈衛(wèi)ncRNA的“嬰兒階段”，lncRNA作為一類新興的調(diào)節(jié)因子，對骨骼肌的發(fā)育及其相關(guān)疾病具有重要調(diào)控作用，在體內(nèi)調(diào)節(jié)復雜的生理過程，包括維持骨骼肌質(zhì)量及結(jié)構(gòu)，參與自噬、泛素化、全身慢性炎癥反應(yīng)等過程。通過全身性或組織特異性敲除lncRNA動物模型，對lncRNA與骨骼肌生理功能有了一定探索，但是也面臨諸多問題亟需解決。目前，大多數(shù)關(guān)于肌少癥中l(wèi)ncRNA分析的研究都以老年小鼠模型為主，僅有為數(shù)不多的以人類作為樣本的研究。由于lncRNA的序列保守性不高，不同物種之間lncRNA作用機制相互借鑒的意義不大。此外，在同一個實驗模型中使用不同方法分析鑒定出的lncRNA并不完全一致，這也對后續(xù)研究的深入造成了一定的局限性。

lncRNA作為骨骼肌疾病和肌生成的重要調(diào)節(jié)因子之一，明確lncRNA維持骨骼肌穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制，有助于治療肌肉萎縮。如lncIRS1可以促進IGF-1的表達進而抑制蛋白質(zhì)降解；調(diào)節(jié)Pvt1表達以維持線粒體形態(tài)的動態(tài)平衡可以防止肌肉萎縮；通過MALAT1保持蛋白合成/分解速率穩(wěn)態(tài)保持肌肉質(zhì)量，以期為尋找肌少癥的治療靶點提供依據(jù)。

未來研究中，仍有許多問題有待進一步探索和證實，如雖然已鑒定出許多l(xiāng)ncRNA，但它們的功能和靶標尚未得到認識；數(shù)據(jù)分析工具的不斷創(chuàng)新加速了lncRNA的研究和鑒定，但數(shù)據(jù)庫包括不同轉(zhuǎn)錄本之間的信息仍不夠完善；幾項研究已經(jīng)確定了肌肉生長抑制素和Akt/mTOR 軸之間存在交叉作用，lncRNA是否靶向分子同時調(diào)節(jié)這兩種信號通路，從而影響肌肉減少癥的表型，仍然是個未知數(shù)；運動是治療肌少癥最有效的手段，識別調(diào)節(jié)性lncRNA及其靶標并闡明運動后逆轉(zhuǎn)肌少癥進程的分子機制，可為實現(xiàn)針對肌肉萎縮和肌肉功能障礙的治療提供新的策略。

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Progress in mechanism of lncRNA-mediated ceRNA network in sarcopenia

FU Ze-ting， LI Lun-yu， GUAN Xiao-tian， LIU Qing-song， LIU Ying， DING Hai-li△

（，610041，）

Long non-coding RNAs （lncRNAs） are non-protein-coding transcripts longer than 200 nucleotides.Studies illustrate that lncRNAs are associated with skeletal muscle dysfunction and muscle diseases such as sarcopenia. lncRNAs regulate microRNA （miRNA） levels by acting as sponges， suggesting the regulatory mechanism of competing endogenous RNA （ceRNA） network linked by lncRNA-miRNA-mRNA. Therefore， exploring the role of lncRNA-mediated ceRNA network in sarcopenia is expected to lead to the discovery of potential novel diagnostic markers and therapeutic targets.

Sarcopenia； Long non-coding RNA； Competing endogenous RNA； Aging

1000-4718（2022）09-1694-08

2022-05-09

2022-06-22

028-85051087； E-mail： dinghaili@cdsu.edu.cn

R685； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.09.020

［基金項目］國家重點研發(fā)計劃（No. 2018YFF0300604）；國家自然科學基金資助項目（No. 81904318）；運動醫(yī)學四川省重點實驗室暨國家體育總局運動醫(yī)學重點實驗室資助項目（No. 2021-A021）

（責任編輯：余小慧，李淑媛）