沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

陳 燦，李曉燁，田 丹，李 靜，呂遷洲，李曉宇

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

高血壓常與其他心血管危險(xiǎn)因素并存，可損害心臟、大腦和腎臟等重要器官的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致器官衰竭[1]?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》中的數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)高血壓人群已達(dá)2.45億，如果所有的高血壓患者接受降壓治療并控制良好的話，每年將減少80.3萬(wàn)例心血管病事件[2]。研究結(jié)果顯示，通過(guò)抗高血壓治療，可以顯著降低腦卒中、充血性心力衰竭和腎功能不全相關(guān)的發(fā)病率和死亡率[3]。雖然目前有許多種類(lèi)的抗高血壓藥，但是仍需探索新的制劑，從而進(jìn)一步改善患者的血壓控制水平[4-5]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，可以同時(shí)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和利尿鈉肽系統(tǒng)，主要通過(guò)利鈉利尿、血管舒張、抑制RAAS和交感神經(jīng)活性來(lái)實(shí)現(xiàn)多途徑降壓[6]。由于雙重抑制腦內(nèi)啡肽和血管緊張素受體，在降低血壓方面表現(xiàn)出互補(bǔ)作用，因此，與血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)相比，ARNI可以使患者的血壓進(jìn)一步降低[7-8]。既往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與對(duì)照藥物相比，ARNI具有更優(yōu)的降壓效果，且不顯著增加不良事件的發(fā)生，合并心力衰竭的高血壓患者應(yīng)優(yōu)選ARNI[9-11]。也有研究結(jié)果表明，ARNI與ARB相比具有類(lèi)似的降壓效果，且會(huì)顯著增加低血壓的發(fā)生[12-13]。本研究旨在補(bǔ)充國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)國(guó)內(nèi)外沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓患者的研究進(jìn)行全面分析，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

本研究的報(bào)告遵循“Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses”(PRISMA)聲明[14]。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為年齡≥18歲的高血壓合并或不合并心力衰竭的患者；(2)研究組患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，對(duì)照組患者接受其他抗高血壓藥(如ARB、鈣通道阻滯劑)治療；(3)報(bào)告平均坐位收縮壓(msSBP)、平均坐位舒張壓(msDBP)相對(duì)于基線的改變值，平均動(dòng)態(tài)收縮壓(maSBP) 、平均動(dòng)態(tài)舒張壓(maDBP)相對(duì)于基線的改變值，血壓控制率、不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)為msSBP、msDBP、maSBP及maDBP相對(duì)于基線的改變值，次要結(jié)局指標(biāo)為血壓控制率、不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率；(4)研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察性研究、綜述、病例報(bào)告、病例系列、動(dòng)物研究及評(píng)論；研究對(duì)象為<18歲的患者；未報(bào)告上文規(guī)定的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)篩選

通過(guò)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的RCT，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年11月30日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略，中文檢索詞為“高血壓”“沙庫(kù)巴曲纈沙坦”“諾欣妥”和“ARNI”；英文檢索詞為“hypertension”“high blood pressure”“sacubitril/valsartan”“angiotensin receptor blockers”“angiotensin receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ receptor blockers”“ARNI”和“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”。2名研究人員(陳燦和李曉燁)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要以及全文的篩選，以確定是否符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中如遇分歧，通過(guò)協(xié)商或?qū)で蟮谌讲脹Q。

1.3 數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2名研究者采用標(biāo)準(zhǔn)的電子表格對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、診斷、年齡、性別、樣本量、干預(yù)措施、藥物劑量和隨訪時(shí)間等。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從7個(gè)領(lǐng)域(包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和評(píng)估者雙盲、結(jié)局評(píng)估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來(lái)源的偏倚)評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)領(lǐng)域的偏倚可被評(píng)估為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”。

1.4 數(shù)據(jù)合成與分析

采用RevMan 5.4軟件[15]進(jìn)行Meta分析。對(duì)于連續(xù)型變量，計(jì)算研究組與對(duì)照組之間的平均差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)；對(duì)于二分類(lèi)變量，計(jì)算兩組之間的風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或風(fēng)險(xiǎn)差(RD)及其95%CI。主要分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量合成。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2進(jìn)行分析，若P<0.1和(或)I2≥50%，則認(rèn)為各研究間存在顯著異質(zhì)性。根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的日劑量(100、200或400 mg/d)對(duì)納入的研究進(jìn)行亞組分析。敏感性分析采用逐一剔除各研究以及改變效應(yīng)模型的方法進(jìn)行。對(duì)于納入研究數(shù)≥9個(gè)的結(jié)局指標(biāo)，采用漏斗圖的方法評(píng)估發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

通過(guò)文獻(xiàn)檢索與篩選，共獲取14項(xiàng)RCT涉及15篇文獻(xiàn)[7-8,13,16-27](其中2篇文獻(xiàn)[7-8]來(lái)自同一項(xiàng)RCT)，納入11 428例高血壓患者；其中13項(xiàng)研究[7-8,13,16-22,24-27]中的對(duì)照藥物為ARB，1項(xiàng)[23]為氨氯地平；沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量為100～400 mg/d，多數(shù)研究采用了400 mg的日劑量；各研究的研究周期為1～52周，其中7項(xiàng)研究[18,20-21,23-27]隨訪時(shí)間≤8周，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的14項(xiàng)研究中，除2項(xiàng)中文研究[16-17]外，其余均為雙盲、RCT研究；僅2項(xiàng)研究(3篇文獻(xiàn)[7-8,13])闡明了在分組中采用分配隱藏的方法；所有研究均無(wú)選擇性報(bào)告及不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 1 Risk of bias of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB比較：(1)平均坐位血壓。分別有2項(xiàng)[22,25]、6項(xiàng)[18-20,22,25,27]及9項(xiàng)研究[8,13,16-18,21,24-25,27]報(bào)告了沙庫(kù)巴曲纈沙坦100、200及400 mg/d與ARB的降壓效果比較。Meta分析結(jié)果顯示，與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦100 mg/d(MD=-1.58 mm Hg，95%CI=-2.09～-1.07，P<0.000 01)、200 mg/d(MD=-4.57 mm Hg，95%CI=-5.88～-3.27，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-5.03 mm Hg，95%CI=-5.43～-4.64，P<0.000 01)均可以顯著降低患者的msSBP水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2；與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦100 mg/d(MD=-0.66 mm Hg，95%CI=-0.98～-0.33，P<0.000 1)、200 mg/d(MD=-2.25 mm Hg，95%CI=-2.86～-1.63，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-4.48 mm Hg，95%CI=-8.57～-0.39，P=0.03)均可以顯著降低患者的msDBP水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB降低msSBP程度比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of degree of reduction in msSBP levels by sakubatril valsartan and ARB

(2)平均動(dòng)態(tài)血壓。與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d(MD=-3.69 mm Hg，95%CI=-4.80～-2.58，P<0.000 01)[18-20,22,25,27]及400 mg/d(MD=-4.31 mm Hg，95%CI=-6.56～-2.07，P=0.000 2)[18,24-25,27]均可以顯著降低患者的maSBP水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4；與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d(MD=-1.65 mm Hg，95%CI=-2.06～-1.23，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-1.64 mm Hg，95%CI=-2.55～-0.73，P=0.000 4)均可以顯著降低患者的maDBP水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB降低maSBP水平程度比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of degree of reduction in maSBP levels by sakubatril valsartan and ARB

圖5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB降低maDBP水平程度比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of degree of reduction in maDBP levels by sakubatril valsartan and ARB

(3)血壓控制率。與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d(RR=1.28，95%CI=1.14～1.42，P<0.000 1)[18-19,22,25,27]及400 mg/d(RR=1.25，95%CI=1.14～1.37，P<0.000 01)[18,24-25,27]均可以顯著提高患者的血壓控制率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

圖6 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB的血壓控制率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of blood pressure control rate between sacubitril valsartan and ARB

(4)不良事件與嚴(yán)重不良事件。與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d(RR=1.06，95%CI=0.97～1.16，P=0.18)[18-22,25,27]及400 mg/d(RR=1.00，95%CI=0.98～1.01，P=0.52)[7,16-18,24-27]均未使不良事件發(fā)生率明顯升高，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7；與ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d(RD=-0.00，95%CI=-0.01～0.01，P=0.55)[18-22,25,27]及400 mg/d(RD=-0.00，95%CI=-0.01～0.00，P=0.14)[7,16-18,24-27]均未使嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯升高，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖8。

圖7 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB的不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse events between sacubitril valsartan and ARB

圖8 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of severe adverse events between sacubitril valsartan and ARB

2.3.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與氨氯地平比較：(1)平均坐位血壓。僅1項(xiàng)研究[23]比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與氨氯地平治療高血壓的有效性和安全性，Meta分析結(jié)果顯示，與氨氯地平(10 mg/d)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg/d可以顯著降低患者的msSBP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.06 mm Hg，95%CI=-14.70～-2.50，P=0.006)，見(jiàn)圖9；但未顯著降低患者的msDBP水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.40 mm Hg，95%CI=-5.75～0.95，P=0.16)，見(jiàn)圖10。(2)不良事件。與氨氯地平(10 mg/d)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg/d的不良事件發(fā)生率有降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.78，95%CI=0.59～1.02，P=0.07)，見(jiàn)圖11。

圖9 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與氨氯地平降低msSBP水平程度比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of degree of reduction in msSBP levels by sakubatril valsartan and amlodipine

圖10 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與氨氯地平降低msDBP水平程度比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of degree of reduction in msDBP levels by sakubatril valsartan and amlodipine

圖11 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與氨氯地平的不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of adverse events between sacubitril valsartan and amlodipine

2.4 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果與主要分析結(jié)果一致，說(shuō)明合并后的結(jié)果具有穩(wěn)健性。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與其他抗高血壓藥(包括ARB及氨氯地平)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以進(jìn)一步降低患者的血壓水平，提高高血壓控制率，且未顯著增加不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

ARNI可以抑制利鈉肽降解和血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)。其中利鈉肽系統(tǒng)，尤其是心房和腦利鈉肽在心血管系統(tǒng)的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用[28]。腦內(nèi)啡肽酶抑制劑通過(guò)減少腦利鈉肽和緩激肽的分解來(lái)加速血管舒張和利鈉活動(dòng)，從而達(dá)到降壓的目的。然而，腦內(nèi)啡肽酶抑制劑會(huì)同時(shí)增加血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的水平，從而對(duì)高血壓患者的血壓產(chǎn)生不同的影響[29]。此外，ARNI可以阻斷AT1受體，從而激動(dòng)血管緊張素Ⅱ受體2(AT2)產(chǎn)生血管舒張作用。因此，ARNI結(jié)合了腦內(nèi)啡肽酶抑制劑和ARB，增加了與AT2受體相結(jié)合的血管緊張素Ⅱ的水平，并產(chǎn)生積極的生物學(xué)反應(yīng)。上述機(jī)制似乎是沙庫(kù)巴曲纈沙坦較ARB降壓效果更強(qiáng)的原因。

本研究中發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量越大，血壓控制率越高，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg/d患者的血壓控制率可達(dá)54.1%。Yang等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，ARNI 400 mg/d的降壓效果比200 mg/d更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示，與對(duì)應(yīng)劑量的纈沙坦、奧美沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg/d可使患者的收縮壓、舒張壓繼續(xù)降低4～5 mm Hg。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的血壓控制效果優(yōu)于ARB的原因可能為：傳統(tǒng)ARB的主要作用為降低交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)，或抑制RAAS；而ARNI既抑制RAAS，又抑制血清利鈉肽的分解，導(dǎo)致進(jìn)一步的利鈉和血管舒張[21]。與氨氯地平10 mg/d相比，雖然沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以顯著降低患者的收縮壓水平，但是未降低舒張壓水平。由于該結(jié)果僅來(lái)自1項(xiàng)研究[23]，且該研究主要關(guān)注ARNI對(duì)于肥胖合并高血壓患者胰島素敏感性的影響，因此，未來(lái)需要更多的研究探索上述2類(lèi)藥物的降壓療效差別。

PARADIGM-HF研究[30]結(jié)果顯示，在有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組出現(xiàn)癥狀性低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫的患者比例高于ARB組。PARAGON-HF研究[7]結(jié)果顯示，ARNI在心力衰竭患者中的降壓作用顯著高于纈沙坦，具有更高的低血壓發(fā)生率，但兩者其他不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究中發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與對(duì)照藥物具有類(lèi)似的不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。這與一項(xiàng)專門(mén)探討ARNI安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相似，且該研究發(fā)現(xiàn)，雖然ARNI在治療心力衰竭患者時(shí)伴有較高的低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在治療高血壓患者時(shí)并未發(fā)現(xiàn)有明顯升高的低血壓發(fā)生率[31]?？赡苡?個(gè)原因?qū)е律鲜霾町?，首先，心力衰竭患者基礎(chǔ)情況較差，經(jīng)常暴露于各種藥物，對(duì)于藥物的降壓效應(yīng)更敏感；其次是給藥錯(cuò)誤，在非預(yù)期的情況下快速暴露于ARNI可能會(huì)增加低血壓的發(fā)生。此外，雖然ARNI可能規(guī)避了與緩激肽過(guò)量和血管肽酶抑制劑相關(guān)的潛在安全問(wèn)題，但考慮到心力衰竭患者的預(yù)期壽命低于高血壓患者，在無(wú)心力衰竭的高血壓患者中，ARNI的一些長(zhǎng)期不良反應(yīng)可能被忽略或隱藏，今后可以通過(guò)真實(shí)世界研究的方式進(jìn)一步監(jiān)測(cè)其安全性。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于傳統(tǒng)抗高血壓藥治療達(dá)不到目標(biāo)血壓值的高血壓患者，ARNI可以作為一個(gè)很好的治療選擇，其強(qiáng)大的降壓效果可使患者避免因血壓不達(dá)標(biāo)而需要增加服藥種類(lèi)，更具有便利性。本研究有以下局限性：首先，本研究中的對(duì)照藥物主要為ARB，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否優(yōu)于其他種類(lèi)抗高血壓藥仍需研究。其次，納入的各研究間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，盡管已按照對(duì)照藥物和沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量的不同進(jìn)行了亞組分析，但仍沒(méi)能很好地消除研究間的異質(zhì)性。各研究間有可能存在其他臨床或方法學(xué)上的差異，從而導(dǎo)致了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能比傳統(tǒng)抗高血壓藥更有效地降低高血壓患者的血壓水平，而不會(huì)顯著增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)仍需更多臨床研究來(lái)調(diào)查年齡、性別、種族以及不同人群特征對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦降壓效果的影響，并觀察其長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。