氯吡格雷相關(guān)胰島素自身免疫綜合征的文獻(xiàn)病例分析Δ

王思文，高 歡，宋燕青，王相峰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是一種以高胰島素血癥和低血糖為主要臨床表現(xiàn)的免疫反應(yīng)性胰島素自身抗體水平升高的疾病，在臨床診斷為血清胰島素水平降低，C肽和胰島素原水平極度升高[1]。與IAS相關(guān)的低血糖通常發(fā)生于餐后3～4 h，可能是由于餐后抗體快速與胰島素結(jié)合，導(dǎo)致激素生物活性降低，使胰島素分泌延長(zhǎng)，形成的復(fù)合物在餐后3～5 h解離，導(dǎo)致胰島素大量釋放產(chǎn)生低血糖。IAS于1970年由Hirata等首次在日本雜志“Tohoku Journal of Experimental Medicine”上報(bào)道，可能由于該病診斷檢查的困難和疾病自身的自限性，IAS在近10年里才逐漸被人們關(guān)注，其確切發(fā)病率目前仍存在爭(zhēng)議[2-4]。氯吡格雷在臨床上被廣泛用于抗血小板聚集治療，其主要的不良反應(yīng)為消化道出血、中性粒細(xì)胞減少、腹痛和食欲減退等，由氯吡格雷誘發(fā)的IAS較罕見。本研究收集國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的氯吡格雷相關(guān)IAS病例并進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“氯吡格雷”和“胰島素自身免疫綜合征”或“IAS”為中文檢索詞，以“Clopidogrel”和“insulin autoimmune syndrome”或“IAS”為英文檢索詞，分別檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)(截至2021年4月)，收集氯吡格雷相關(guān)IAS的病例報(bào)告類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告的病例經(jīng)作者診斷為IAS，首先可疑致病藥物為氯吡格雷；臨床資料相對(duì)完整；文獻(xiàn)語種限定為漢語和英語。排除標(biāo)準(zhǔn)：非病例報(bào)告類文獻(xiàn)；氯吡格雷為非首要可疑致病藥物；臨床資料不完整。

1.2 方法

由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，應(yīng)用自行設(shè)計(jì)的Excel表格提取資料并交叉核對(duì)，提取的內(nèi)容包括患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)血糖水平、聯(lián)合用藥、胰島素水平、C肽水平、干預(yù)措施、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因分型以及IAS的治療與轉(zhuǎn)歸情況。對(duì)收集到的資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與患者基本情況

共收集到氯吡格雷相關(guān)IAS患者6例，來自5篇病例報(bào)告類文獻(xiàn)[5-9]，包括1篇中文文獻(xiàn)，4篇英文文獻(xiàn)。6例患者中，澳大利亞1例，美國(guó)1例，日本2例，我國(guó)2例；均為男性患者，年齡63～84歲；3例患者提及原發(fā)病，為心肌梗死、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、高尿酸血癥、頸動(dòng)脈斑塊和腦腔隙性梗死。6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的主要臨床資料見表1。

表1 6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的主要臨床資料Tab 1 Clinical data of 6 patients with clopidogrel-related insulin autoimmune syndrome

2.2 患者用藥情況

6例患者中，有2例患者提及聯(lián)合用藥情況，其中1例患者合用藥物為4種，包括阿司匹林、阿托伐他汀、培哚普利和尼可地爾[5]；另外1例患者合用藥物為9種，包括托拉塞米、氟替卡松(鼻噴霧劑)、別嘌醇、秋水仙堿、維生素D、多沙唑嗪、美托洛爾、利伐沙班和多種維生素[6]。

2.3 IAS的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果

6例患者均無糖尿病病史，在服用氯吡格雷2～3周后表現(xiàn)出低血糖癥狀；其中4例患者提及具體癥狀，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性意識(shí)混亂1例，頭暈2例，虛脫1例，晃動(dòng)1例，出汗2例，暈厥1例，心悸1例。6例患者均記錄了發(fā)病時(shí)血糖、血清胰島素和C肽水平，見表1。4例記錄糖化血紅蛋白水平(HbA1c)的患者中，3例患者HbA1c水平在正常值范圍(正常值范圍為0～6%)；1例患者HbA1c水平略高于正常值(為6.9%)[8]。4例記錄胰島素自身抗體水平的患者中，2例患者胰島素自身抗體水平均>5 000 nU/mL[7]；1例患者胰島素自身抗體水平>50 IU/mL(正常值參考范圍為0.00～0.40 IU/ml)[8]；1例患者胰島素自身抗體為“+”(2.41，正常值參考范圍<1)[9]。6例患者的HLA基因分型分別為HLA-DRB1*04單倍型[5]、HLA-DRB1*0404[6]、HLA-DRB1*0406[7]、HLA-DRB1*0406[7]、HLA-DRB1*0404/0901[8]、HLA-DRB1*0403與0701[9]以及HLA-DQB1*0302與0202[9]。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

6例患者在診斷為IAS后均停用氯吡格雷，并在接受相關(guān)治療后均好轉(zhuǎn)。2例患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)為1日6餐，4例患者在對(duì)飲食進(jìn)行調(diào)整的同時(shí)接受相關(guān)治療[7]。4例接受治療的患者中，2例患者接受糖皮質(zhì)激素治療(1例患者接受地塞米松治療7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)，1例患者接受潑尼松治療)[7,9]；1例患者接受阿卡波糖治療[5]；1例患者在接受地塞米松和二氮嗪治療無效后，進(jìn)行血漿置換，13 d內(nèi)經(jīng)歷了7個(gè)血漿置換期，血糖水平恢復(fù)正常[8]。6例患者停藥或接受相關(guān)治療后，分別在6個(gè)月內(nèi)(2例)、5個(gè)月內(nèi)(2例)、7個(gè)月內(nèi)(1例)和10個(gè)月內(nèi)(1例)進(jìn)行隨訪或復(fù)查，均沒有出現(xiàn)任何低血糖事件。

3 討論

IAS發(fā)病的原因之一是由于血清中天然胰島素自身抗體水平升高，胰島素自身抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體，目前大多數(shù)IAS病例的胰島素自身抗體為多克隆抗體，而沒有預(yù)先暴露于胰島素或胰島的病理異常[10]。從20世紀(jì)90年代初開始，研究者對(duì)IAS的遺傳背景進(jìn)行了廣泛研究，在HLA系統(tǒng)的基因中發(fā)現(xiàn)了IAS的免疫遺傳決定因素[11]。研究結(jié)果顯示，IAS與HLA-DR4密切相關(guān)(主要與HLA-DRB1*0406有關(guān)，有時(shí)與HLA-DRB1*0403和HLA-DRB1*0407有關(guān))，表明HLA分子中第74位的谷氨酰胺被認(rèn)為是IAS中多克隆胰島素自身抗體產(chǎn)生的必要條件，而第37位的絲氨酸(HLA-DRB1*0406所獨(dú)有)極大地增加了該病的易感性，HLA-DRB1*0406的基因產(chǎn)物是人類胰島素表達(dá)的主要限制因素[3,12-13]。大多數(shù)IAS病例出現(xiàn)在日本和其他東亞國(guó)家，可能是由于HLA-DRB1*0406等位基因較高頻率地出現(xiàn)在該類人群中，而歐美人群中HLA-DRB1*0406等位基因較為罕見[14]。Uchigata等[12，15]的研究結(jié)果表明，當(dāng)自身抗原暴露于人類胰島素時(shí)，IAS患者具有的HLA Ⅱ類等位基因HLA-DRB1*0406、HLA-DQA1*0301和HLA-DQB1*0302會(huì)導(dǎo)致T-細(xì)胞增殖。但無論HLA-DR4等位基因是否存在差異，均存在HLA-DQA1*0301/DQB1*0302[15]。近年來有學(xué)者報(bào)道，HLA-DRB1*0415、HLA-DRB1*0404等基因也可能是IAS的易感基因[8,16]。在我國(guó)人群中，HLA-DR4的患病率尚未可知。本研究中，氯吡格雷相關(guān)IAS患者的HAL基因分型包括HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*0404、HLA-DRB1*0406、HLA-DRB1*0404/0901、HLA-DRB1*0403與0701和HLA-DQB1*0302與0202，與上述報(bào)道一致。

本研究中，6例患者均為攜帶HLA-DRB1*04基因的無糖尿病的老年男性。有研究結(jié)果顯示，約47%的IAS患者接觸過含巰基的藥物，如卡托普利、青霉胺、吡啶醇、卡比唑、亞胺培南、丙硫氧嘧啶、肼、普魯卡因胺、異煙肼和青霉素等[10，17]。巰基能夠結(jié)合并減少鏈接胰島素鏈A和B的巰基鍵，使內(nèi)源性胰島素更具有免疫原性，雖然氯吡格雷的分子中不含有巰基，但其經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系激活后的活性代謝物與胰島素分子中的二硫鍵結(jié)合，使胰島素分子產(chǎn)生免疫原性，從而導(dǎo)致低血糖發(fā)生[6]。目前越來越多的研究結(jié)果表明，藥物的代謝物也是導(dǎo)致IAS的原因之一。有研究結(jié)果表明，白蛋白分子中的半胱氨酸殘基(Cys34)具有很強(qiáng)的還原能力，可導(dǎo)致IAS發(fā)生[18]。此外，IAS患者發(fā)生低血糖的其他機(jī)制包括：(1)胰島素自身抗體使胰島素-胰島素受體復(fù)合物交聯(lián)，從而增強(qiáng)和延長(zhǎng)胰島素的作用；(2)胰島素抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素受體的直接激活；(3)胰島素抗體與抗胰島素抗體結(jié)合[5]。

藥物誘導(dǎo)的IAS通常在3～6個(gè)月內(nèi)緩解，80%非藥物誘導(dǎo)的病例在3個(gè)月后自行緩解[6]。盡管相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，停用含有巰基的藥物，大多數(shù)患者少量多次地?cái)z入碳水化合物以降低餐后高血糖和增加胰島素分泌，IAS的癥狀可自行改善，但目前對(duì)于IAS沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，不同研究者根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和自然病史選用不同的治療方案[5-9，18]。本研究中，6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的干預(yù)措施包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、少食多餐、減少碳水化合物的攝入、高蛋白飲食，使用糖皮質(zhì)激素、二氮嗪和阿卡波糖等藥物；其中1例患者使用藥物治療無效后，進(jìn)行血漿置換。

綜上，即使沒有使用已知可導(dǎo)致IAS的藥物，若健康個(gè)體出現(xiàn)內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖時(shí)，血清胰島素水平過高而游離胰島素水平相對(duì)較低時(shí)，應(yīng)懷疑是IAS引起的[15]。氯吡格雷相關(guān)IAS多在用藥2～3周后出現(xiàn)頭暈、虛脫、出汗、心悸和昏厥等典型低血糖癥狀，但較容易被忽視是由氯吡格雷引起的，在停藥或進(jìn)行相關(guān)治療后恢復(fù)正常。對(duì)于服用氯吡格雷的人群，應(yīng)注意防范IAS的發(fā)生，保障患者用藥安全。