尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板活化指標(biāo)及血清BNP、MMP-9的影響

蔡今倫，王立中，賈耀文，張建秀

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院心臟康復(fù)中心，北京 100043)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)為一類(lèi)冠狀動(dòng)脈斑塊侵襲、破裂導(dǎo)致的臨床綜合征，患者機(jī)體中可形成完全或不完全的閉塞性血栓，繼而引發(fā)一系列癥狀[1]。ACS的發(fā)病存在多種高危因素，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性差為主要因素，此外，藥物濫用、動(dòng)脈炎和外傷均可能引發(fā)該病[2]。目前，該病高發(fā)于高脂血癥、高血壓和糖尿病患者及老年人群，患者典型癥狀表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)作或間斷發(fā)作的胸骨后悶痛，還可出現(xiàn)上腹隱痛、牙痛、呼吸困難、心律不齊和面色蒼白等癥狀[3-4]。若ACS未及時(shí)治療，可能并發(fā)低血壓、心力衰竭、休克、心律失常、栓塞或心臟破裂，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)作為ACS的有效治療手段，可有效改善心肌灌注情況并緩解患者病情，但其可增大支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前需選擇合理的抗凝血藥或內(nèi)皮保護(hù)類(lèi)藥物以降低風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。尼可地爾為近年來(lái)應(yīng)用于臨床的鉀離子通道開(kāi)放劑，可有效改善冠狀動(dòng)脈血流狀態(tài)，預(yù)防各類(lèi)心血管不良事件發(fā)生[7]。本研究探究了尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷對(duì)ACS患者PCI術(shù)后血小板活化情況及內(nèi)皮損傷的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

將2020年8月至2021年10月于我院接受PCI治療的63例ACS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)造影檢查發(fā)現(xiàn)存在1支或多支血管狹窄情況，于我院接受PCI治療；年齡>18歲；術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)心肌損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：本次研究前7 d內(nèi)存在抗凝血藥、抗血小板藥應(yīng)用史者；存在抗血小板藥使用禁忌證者；存在肝腎等重要臟器功能障礙者；本次研究前3個(gè)月內(nèi)存在免疫增強(qiáng)劑或激素類(lèi)藥物應(yīng)用史者；合并血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；存在心源性休克或心律失常者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組31例和觀(guān)察組32例。兩組患者一般資料相似，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：2020bkkyLW004)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

兩組患者行PCI術(shù)前，均常規(guī)口服阿司匹林腸溶片(規(guī)格：50 mg)，1次75 mg，1日1次。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上口服硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格：75 mg)，1次75 mg，1日1次，術(shù)前累積口服量需達(dá)到300 mg以上。觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于術(shù)前12 h停用低分子肝素，靜脈滴注注射用尼可地爾(規(guī)格：12 mg)，劑量為2 mg/h。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后24 h時(shí)的血小板活化指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)和心功能指標(biāo)水平。(1)血小板活化指標(biāo)：采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD62p、CD63p水平，采用全自動(dòng)血流變儀測(cè)定血小板聚集率(PAR)。(2)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用全自動(dòng)血流變儀測(cè)定血漿黏度(PV)、全血黏度(BV)，采用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定收縮期血流速度峰值(PSV)。(3)血清學(xué)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清腦鈉肽(BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(4)心功能指標(biāo)：采用彩色超聲心動(dòng)圖儀測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)經(jīng)(LVESD)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血小板活化指標(biāo)水平比較

術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的CD62p、CD63p和PAR水平均顯著低于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著低于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后血小板活化指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of platelet activation indicators between two groups before and after surgery %)

2.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的PSV水平均顯著高于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的PV、BV水平均顯著低于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after

2.3 血清學(xué)指標(biāo)水平比較

術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的BNP、MMP-9水平均顯著低于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的CK-MB水平均顯著高于術(shù)前，但觀(guān)察組患者顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of serological indicators between two groups before and after

2.4 心功能指標(biāo)水平比較

術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的LVEDD、LVESD水平均顯著低于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的LVEF水平均顯著高于術(shù)前，且觀(guān)察組患者顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后心功能指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after

3 討論

ACS作為一類(lèi)急性心臟缺血綜合征，其發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷和血栓形成有關(guān)。相關(guān)報(bào)道指出，在ACS、心絞痛、急性心肌梗死及猝死等患者中多存在血小板異?；罨?，經(jīng)血小板激活形成的血栓為該類(lèi)疾病主要發(fā)病機(jī)制[9]。為保證PCI的治療效果，降低內(nèi)皮損傷、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前應(yīng)用抗凝血藥、內(nèi)皮保護(hù)藥物極為必要。

血小板在體內(nèi)具備凝血、止血的生理功能，在病理狀態(tài)下，其活化、聚集可參與促進(jìn)機(jī)體冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，使心肌供血不足。在生理狀態(tài)下，血小板作為血液中的組分，可保持未激活、靜息的狀態(tài)，而在機(jī)體動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性增加并發(fā)生纖維帽破裂時(shí)，血小板可因部分膠原組分暴露而發(fā)生活化，并進(jìn)一步于破裂斑塊部位發(fā)生聚集。血小板發(fā)生活化、聚集后，可促進(jìn)局部生物活性物質(zhì)大量釋放，加速形成血管內(nèi)血栓，從而導(dǎo)致心肌供血不足，引發(fā)ACS。CD62p、CD63p等血小板膜糖蛋白表達(dá)增加為血小板活化狀態(tài)的重要標(biāo)志[10]。CD62p為血小板α顆粒內(nèi)存在的一類(lèi)糖蛋白，在活化血小板將偽足伸出時(shí)，細(xì)胞骨架發(fā)生重組，血小板α顆粒在融合質(zhì)膜的過(guò)程中暴露CD62p，亦可使存在于溶酶體中的CD63p暴露，暴露后的CD62p、CD63p可參與促進(jìn)氧代謝產(chǎn)物、血管活性物質(zhì)的釋放，亦可介導(dǎo)激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成[11]。本研究中，術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者CD62p、CD63p、PAR、PV和BV水平均較術(shù)前有所降低，PSV水平均較術(shù)前有所升高，其中觀(guān)察組患者各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度更為顯著，提示尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷可有效減輕ACS患者PCI術(shù)后血小板活化狀態(tài)，有利于改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)。分析其原因，尼可地爾可發(fā)揮擴(kuò)血管、開(kāi)放鉀離子通道2種重要作用。一方面，尼可地爾中存在硝酸酯成分，可通過(guò)對(duì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活使胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸濃度增加，同時(shí)使胞漿鈣離子濃度降低，血管平滑肌得到松弛，表現(xiàn)出明顯的擴(kuò)血管作用[12]。另一方面，該藥可開(kāi)放鉀離子通道，促進(jìn)鉀離子從胞內(nèi)流出，同時(shí)減少鈣離子內(nèi)流，最終發(fā)揮擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用。在上述2種作用下，機(jī)體血流狀態(tài)可得到有效改善，血栓形成現(xiàn)象有效減少，繼而使血小板活化程度明顯降低。

BNP主要經(jīng)心室分泌產(chǎn)生，具有利尿、利鈉和舒張血管等多項(xiàng)生理功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頻繁的心肌缺血可導(dǎo)致室壁壓力增大，即使機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)未受到影響，BNP亦可在這種刺激下增大分泌量[13]。MMP-9可參與降解細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ、Ⅴ等類(lèi)型的膠原蛋白，其可通過(guò)對(duì)組織學(xué)屏障的破壞促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，常出現(xiàn)于腫瘤轉(zhuǎn)移方面的報(bào)道中[14]。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)MMP-9及其家族成員的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)MMP-9可在ACS、心力衰竭和高血壓等多種心血管疾病患者體內(nèi)呈現(xiàn)活性增加、表達(dá)水平升高，認(rèn)為MMP-9的蛋白降解作用可影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊支撐結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，可加速纖維帽破裂，并促進(jìn)急性血栓形成[15]。本研究中，術(shù)后24 h時(shí)，兩組患者的BNP、MMP-9、LVEDD和LVESD水平均有所降低，CK-MB、LVEF水平均有所升高，觀(guān)察組患者除CK-MB變化幅度小于對(duì)照組外，其余指標(biāo)變化幅度均大于對(duì)照組，提示尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷可有效減輕ACS患者PCI術(shù)后血小板活化情況，可促進(jìn)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改善，同時(shí)可有效降低心肌損傷，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，亦有助于患者術(shù)后心功能的改善。分析其原因，尼可地爾為鉀離子通道開(kāi)放劑，具有三磷酸腺苷敏感性，同時(shí)可發(fā)揮類(lèi)硝酸酯作用，通過(guò)增進(jìn)鉀離子外流來(lái)促進(jìn)細(xì)胞膜超極化，使動(dòng)作電位時(shí)限明顯縮短，有效糾正鈣超載情況，從而減少血管痙攣，促進(jìn)血管平滑肌松弛[16]?；谏鲜鲅芩沙谧饔?，尼可地爾可有效減輕全身血流阻力，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，在保證心肌缺血改善的同時(shí)抑制血管炎癥，使受損內(nèi)皮功能得以有效恢復(fù)，從而可顯著減輕ACS患者PCI術(shù)后心肌損傷，促進(jìn)患者術(shù)后心功能恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)行PCI治療的ACS患者術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾、氯吡格雷，可有效減輕其術(shù)后血小板活化情況，改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)可降低心肌損傷程度，有助于患者術(shù)后心功能恢復(fù)。