claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤臨床病理特征和預(yù)后相關(guān)性的系統(tǒng)評價和Meta 分析

周 雯，王青松

（1.海南醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，海南 ?？?571199）

claudins 蛋白是一類跨膜蛋白家族，參與構(gòu)成細(xì)胞間緊密連接和細(xì)胞間離子通道［1］，維持細(xì)胞極性［2］，以及調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［3］。目前，claudins 家族共發(fā)現(xiàn)27 個成員［4］，結(jié)構(gòu)上都包括了4 個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域、位于胞內(nèi)的1 個短的氨基端和1 個羰基端、2 個 胞 外 環(huán)［5］。多 數(shù)claudin 蛋 白 在 羧 基 端 有PDZ 結(jié)構(gòu)域，對claudin 蛋白與其它骨架蛋白的結(jié)合非常重要［6］。近年研究發(fā)現(xiàn)，claudin 蛋白的異常表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［7，8］，且在不同的腫瘤組織中表達(dá)有差異，可影響腫瘤行為與預(yù)后［9］。

claudin-10 是claudins 蛋白家族成員，由位于染色體13q32.1 的CLDN10 基因編碼，在腎、肺、胰腺、汗腺、唾液腺里表達(dá)較高，在其它組織中表達(dá)量較低［10］。近年研究發(fā)現(xiàn)，claudin-10 蛋白在肝癌［11］、肺癌［12］、甲狀腺癌［13］等多種原發(fā)性惡性腫瘤中出現(xiàn)高表達(dá)，且與患者的預(yù)后相關(guān)。部分研究發(fā)現(xiàn)，抑制claudin-10 表達(dá)可以降低肝癌和黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞 的 侵 襲 性［14，15］，claudin-10 高 表 達(dá) 提 示 預(yù) 后 不良［11］。另一部分研究顯示，在肺腺癌［12］、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌［16］、卵巢癌［17］，claudin-10 高表達(dá)有利于患者預(yù)后，是患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，claudin-10 蛋白表達(dá)的變化及其與患者的預(yù)后的關(guān)系存在爭議。因此，本研究對claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床病理特征和預(yù)后之間的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)評價和Meta 分析，從而為臨床和科研工作提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 回顧性研究。

1.1.2研究對象 實驗組為claudin-10 高表達(dá)的已確診原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性實體性腫瘤患者術(shù)后的病理標(biāo)本；對照組為claudin-10 低表達(dá)的已確診原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性實體性腫瘤患者術(shù)后的病理標(biāo)本。

1.1.3暴露因素 claudin-10 高表達(dá)。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 比值比（odds ratio，OR），風(fēng)險比（hazard ratio，HR）以及95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

1.1.5納入標(biāo)準(zhǔn) 同時符合以下要求即納入：（1）公開發(fā)表的期刊論文；（2）中、英文文獻(xiàn)；（3）研究對象為原發(fā)性惡性腫瘤患者；（4）暴露因素為claudin-10表達(dá)；（5）提供了claudin-10 表達(dá)和臨床病理特征的相關(guān)性分析；或者進(jìn)行了生存分析，提供了claudin-10 高表達(dá)組和低表達(dá)組兩組間的生存分析數(shù)據(jù)，包括HR和P值，或者生存曲線和P值。

1.1.6排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下一條即排除：（1）未使用患者組織標(biāo)本的研究，如細(xì)胞系實驗、動物實驗；（2）利用網(wǎng)絡(luò)公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的研究；（3）研究對象為非消化系統(tǒng)腫瘤，或者轉(zhuǎn)移性腫瘤患者；（4）研究沒有給出手術(shù)前治療信息，或研究對象手術(shù)前接受了新輔助治療；（5）非中、英文文獻(xiàn)；（6）重復(fù)納入、重復(fù)發(fā)表或無可提取數(shù)據(jù)；（7）會議摘要、綜述、學(xué)位論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略和注冊

本研究在PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews）平臺預(yù)先注冊登 記（編 號 CRD42021295353）。 計 算 機(jī) 檢 索PubMed、Web of Science、Ovid MEDLINE、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（CQVIP）、萬方（WanFang Data）數(shù)據(jù)庫，搜集claudin-10 表達(dá)情況與惡性實體性腫瘤相關(guān)性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2021 年11 月30 日。手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

中文檢索詞包括：緊密連接蛋白claudin-10、CLDN10、惡性腫瘤、癌癥；英文檢索詞包括：claudin-10、CLDN10、cancer、malignant tumor、malignant neoplasm、carcinoma。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協(xié)商達(dá)成一致。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀題目，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表雜志、研究所在地、研究類型、腫瘤類型、樣本量、隨訪時間等；（2）偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；（3）claudin-10 表達(dá)的檢測方法、評估方法和臨界值（cut-off point）；（4）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)，包括臨床病理特征和claudin-10 表達(dá)的OR、95%CI和P值，HR、95%CI和P值。如果文獻(xiàn)未報道HR值，但是報道了Kaplan-Meier 生存曲線和log-rank 檢驗的P值，則利用Engauge Digitizer version4.1 從生存曲線提取不同時間點的生存率，計算HR和95%CI［14］。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果。回顧性研究偏倚風(fēng)險評價采用渥太華紐卡斯?fàn)柫勘恚∟ewcastle-Ottawa Scale，NOS），量表由研究對象的選擇（4 分）、實驗組和對照組的可比性（2 分）和結(jié)局指標(biāo)的測量（3 分）三部分組成。總分0～5 分認(rèn)為是低質(zhì)量文獻(xiàn)，6～9 分是高質(zhì)量文獻(xiàn)。偏倚風(fēng)險評價由2 名研究者獨立完成，如果評分不一致，則通過討論達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3 進(jìn)行Meta 分析。應(yīng)用HR和95%CI來評價claudin-10 高表達(dá)對原發(fā)性惡性腫瘤預(yù)后的影響，評估指標(biāo)為OS 或DFS。應(yīng)用OR和95%CI評估claudin-10 高表達(dá)與原發(fā)性惡性腫瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系，包括性別、年齡、TNM 分期、T分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用χ2檢驗對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，同時結(jié)合I2值判斷各研究間異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2＜50%、P＞0.10 時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)I2≥50%、P≤0.10 時，各研究間異質(zhì)性較高，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性則采用亞組分析和敏感性分析，或者只做描述性分析。采用Stata 15.1 進(jìn)行發(fā)布偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初次檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)557 篇，去重并通過納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選，最終納入6 個回顧性研究，包括512 例原發(fā)性惡性腫瘤病例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

圖1 PRISMA 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 PRISMA flow chart for literature search and selection

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見表1。研究的NOS 評分≥6，質(zhì)量較好，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價表Fig 2 Risk of bias table

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of 6 studies included in meta-analysis

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 claudin-10 在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤與癌旁組織和正常組織中的表達(dá)差異 5 項研究報道了claudin-10 在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者及對照組中的表達(dá)情況。腫瘤類型包括食管癌［20，22］、結(jié)直腸癌［19，21］、肝癌［11］。其中，腫瘤患者共411 例，對照組256 例。

由于研究對照組的不同，我們進(jìn)行了亞組分析，見圖3。1 項研究采用癌旁組織作為對照，結(jié)果顯示惡性腫瘤組織與癌旁組織中claudin-10 的表達(dá)有 顯 著的統(tǒng) 計 學(xué) 差 異［OR=3.18，95%CI（1.91，5.27），P＜0.01］；4 項研究采用非腫瘤患者的正常組織作為對照，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=49%，P=0.12），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示原發(fā)性惡性腫瘤組織中claudin-10 的高表達(dá)率與正常組織相比，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異［OR=3.27，95%CI（1.98，5.39），P＜0.01］。5 項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=32%，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對照組相比，原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中claudin-10 高表達(dá)，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異［OR=3.22，95%CI（2.26，4.60），P＜0.01］。逐個剔除單項研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果未顯著改變，說明研究結(jié)果可靠。

圖3 claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)性的meta 分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis results for the correlation between claudin-10 expression and primary digestive cancers

2.3.2 claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者性別的相關(guān)性 4 項研究報道了claudin-10 在不同性別的原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的表達(dá)情況，腫瘤類型包括結(jié)直腸癌［19，21］和食管癌［20，22］。其中男性患者205 例，女性患者107 例。各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.81），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，不同性別的原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者claudin-10 的表達(dá)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.62，95%CI（0.91，2.90），P=0.10］，見圖4A。逐個剔除研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果并未顯著改變，說明研究結(jié)果可靠。

2.3.3 claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者年齡的相關(guān)性 4 項研究報道了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者年齡的相關(guān)性，腫瘤類型包括結(jié)直腸癌［19，21］和食管癌［20，22］。但對于年齡組別的臨界值并不一致，因此采用亞組分析。研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.42），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，claudin-10 表達(dá)與患者年齡無關(guān)［OR=1.72，95%CI（0.97，3.07），P=0.06］，見圖4B。敏感性分析顯示研究結(jié)果可靠。

2.3.4 claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤大小的相關(guān)性 3 組研究報道了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤大小的相關(guān)性，Huang 等［11］研究的是原發(fā)性肝癌，分為≤5 cm 和＞5 cm 組；蔣銳等［19］和樸松山等［21］研究的均為結(jié)直腸癌，并且都分為＜5 cm 和≥5 cm 組。3 組研究的腫瘤大小組別的臨界值不完全一致，采用亞組分析。亞組分析顯示，原發(fā)性結(jié)直腸癌患者中，腫瘤大小≥5 cm 組的claudin-10 高表達(dá)率高于＜5 cm 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見圖5A。

3 組研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)較大（I2=84%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，不同大小腫瘤的claudin-10 表達(dá)無統(tǒng)計學(xué)差異［OR=2.70，95%CI（0.50，14.59），P=0.25］。敏感性分析顯示，剔除Huang 等［11］的研究后，其它2組研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.86），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，claudin-10 表達(dá)與腫瘤大小呈正相關(guān)［OR=6.21，95%CI（2.44，15.83），P＜0.01］。

2.3.5 claudin-10 表達(dá)情況與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤分化程度的相關(guān)性 5 項研究分析了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤分化程度的關(guān)系，包括食管癌［20，22］、肝癌［11］、結(jié)直腸癌［19，21］?？偣布{入腫瘤患者411 例，其中高分化組（differentiated）129 例，中+低分化組（undifferentiated）282 例。各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，中+低分化組的claudin-10 高表達(dá)率低于高分化組，差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義［OR=0.56，95%CI（0.32，0.99），P=0.05］，見圖5B。結(jié)果提示claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤分化程度呈正相關(guān)。敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)果可靠。

2.3.6 claudin-10 表達(dá)情況與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性 3 項研究分析了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，腫瘤類型包括結(jié)直腸癌［19，21］和食管癌［22］。總共納入腫瘤患者250 例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（LN+）97 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（LN-）153 例。各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=62%，P=0.07），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的claudin-10 高表達(dá)率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異［OR=3.41，95%CI（1.09，10.65），P=0.03］，見圖5C。敏感性分析顯示，研究結(jié)果可靠。

圖5 claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤臨床病理特征和預(yù)后相關(guān)性的meta 分析結(jié)果Fig 5 Meta-analysis results for the association between claudin-10 expression，and clinicopathological features and prognosis of primary digestive cancer

2.3.7 claudin-10 表達(dá)情況與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性 2 項研究分析了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，腫瘤類型均為結(jié)直腸癌［19，21］，總共納入腫瘤患者110 例，其中有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組（M1）9 例，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組（M0）101 例。各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.92），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的claudin-10 高表達(dá)率與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組無統(tǒng)計學(xué)差異［OR=4.51，95%CI（0.55，36.70），P=0.16］，見圖5D。結(jié)果提示claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)。敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)果可靠。

2.3.8 claudin-10 表達(dá)情況與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤T 分期和臨床分期的相關(guān)性 只有1 項研究［22］分析了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤T 分期和臨床分期的關(guān)系，納入原發(fā)性食管癌患者共140 例，其中，T1～2 期62 例，T3～4 期78 例，Ⅰ～Ⅱ期52 例，Ⅲ～Ⅳ期88 例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性食管癌T 分期無關(guān)［OR=1.26，95%CI（0.58，2.71），P=0.56］，與臨床分期也無關(guān)［OR=1.38，95%CI（0.63，3.01），P= 0.42］。由于只有1項研究，因此未做meta 分析。

2.3.9 claudin-10 表達(dá)情況與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后的相關(guān)性 3 項研究分析了claudin-10與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系，腫瘤類 型 包 括 肝 癌［11，18］、結(jié) 直 腸 癌［19］。研 究 間 存 在較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，惡性實體性腫瘤預(yù)后與claudin-10 的表達(dá)無 顯 著 相 關(guān) 性［HR=1.99， 95%CI（0.93，4.23），P＜0.08］，見圖5E。敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)果可靠。

2.4 發(fā)表偏倚分析

Egger's 檢驗結(jié)果顯示，以0.05 為檢驗水準(zhǔn)，claudin-10 在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤組和對照組的表達(dá)差異研究，以及claudin-10 表達(dá)與年齡、腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的相關(guān)性研究不存在明顯的發(fā)表偏倚；claudin-10表達(dá)與性別的相關(guān)性研究存在發(fā)表偏倚（P＜0.05），見 表2。claudin-10 與 遠(yuǎn)處 轉(zhuǎn) 移、T 分 期 和臨床分期的相關(guān)性納入文獻(xiàn)過少，無法進(jìn)行Egger's 檢驗。本研究納入文獻(xiàn)數(shù)＜10，因此未繪制漏斗圖。

3 討論

本研究納入6 篇文獻(xiàn)，512 例原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤病例，腫瘤類型包括肝細(xì)胞癌、食管癌和結(jié)直腸癌。其中，claudin-10 與腫瘤分化程度的相關(guān)性納入了5 項研究［11，19-22］，共411 例腫瘤患者，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；claudin-10 與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性納入了3 項研究，腫瘤類型包括結(jié)直腸癌［19，21］和食管癌［22］，共250 個病例，研究間存在一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.07），異質(zhì)性可能與不同研究中腫瘤病人分期不同有關(guān)。以往研究表明claudin-10 在消化系統(tǒng)正常組織中表達(dá)量低［10］。Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，claudin-10 在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中高表達(dá)，claudin-10 表達(dá)與腫瘤大小、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。因此，claudin-10 可能是原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤的潛在標(biāo)志物。

只有1 項研究［22］分析了claudin-10 與 原 發(fā) 性 消化系統(tǒng)惡性腫瘤（食管癌）的T 分期和臨床分期的關(guān)系，腫瘤患者140 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性食管癌T 分期和臨床分期無關(guān)。2 項研究［19，21］分析了claudin-10 與原發(fā)性結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，腫瘤患者共110 例，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，meta 分析結(jié)果顯示claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)。但是，由于納入研究數(shù)目少，且樣本量較小，claudin-10 表達(dá)與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤的T 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期的相關(guān)性還無法明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究還分析了claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系。claudin-10 與原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究仍較少，共納入3篇文獻(xiàn)，腫瘤患者250 例，結(jié)果顯示claudin-10 高表達(dá)與患者預(yù)后無關(guān)，且研究間存在較大的異質(zhì)性。導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因有：（1）claudin-10 檢測方法不 統(tǒng) 一，Cheung［18］采 用 的 是RT-PCR，Jiang［19］、Huang［11］采用的是免疫組化法，使用的抗體類型和來源存在差異，并且claudin-10 表達(dá)的臨界值設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一；（2）預(yù)后的結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，Cheung［18］采用的是DFS，蔣銳［19］和Huang［11］采用的是OS；（3）腫瘤類型不同，包括肝癌［11，18］和結(jié)直腸癌［19］，不同類型腫瘤的侵襲性不同。由于納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，并且樣本量偏少，因此，claudin-10 與預(yù)后的相關(guān)性尚無法明確。

claudin-10 在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)［14］，claudin-10 促進(jìn)肝癌細(xì)胞的存活、遷移和侵襲，并提高了基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)。Li 等［17］利用基因富集分析，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的TGF-β 和Wnt 信號通路與claudin-10表達(dá)密切相關(guān)。claudins 家族蛋白被發(fā)現(xiàn)和消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［8，23］。例如，claudin-1 在原發(fā)性結(jié)腸癌患者的腫瘤組織中高表達(dá)［24］，細(xì)胞實驗表明claudin-1 通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ZEB-1抑制E-cadherin 表達(dá)從而促進(jìn)結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［25］。敲 除claudin-2 導(dǎo) 致 結(jié) 直腸 癌 細(xì) 胞HT-29 的侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯降低，PDZ 結(jié)合域在claudin-2 促進(jìn)結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［26］。與claudin-1 和claudin-10 相反，claudin-7 在正 常 結(jié)腸高表達(dá)，而在原發(fā)性結(jié)直腸癌患者中表達(dá)明顯降低，claudin-7 可促進(jìn)間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換從而抑制腫瘤生長［27］。claudin-18.2 的抗體治療胃癌已進(jìn)入到臨床試驗階段［28］。

本研究存在一定的局限性：（1）claudin-10 與惡性腫瘤臨床病理和預(yù)后相關(guān)研究較少，能夠納入的樣本量僅512 例，樣本量較小可能導(dǎo)致抽樣誤差；（2）claudin-10 與預(yù)后的相關(guān)性分析中，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，主要源自claudin-10 檢測方法存在差異，以及預(yù)后結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一；（3）納入文獻(xiàn)有英文也有中文文獻(xiàn)，但是病例均來源于中國；（4）除Cheung［18］的研究是前瞻性研究外，其它均為回顧性研究，因此數(shù)據(jù)獲取很難采用盲法和隨機(jī)原則，難免存在選擇偏倚。這些因素對本研究的結(jié)果可能會產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明claudin-10 在原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤大小、病理分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可能是潛在的腫瘤標(biāo)志物。

作者貢獻(xiàn)度說明：

周雯、王青松：共同負(fù)責(zé)研究的設(shè)計、文獻(xiàn)檢索和資料提??；周雯：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析及論文撰寫；王青松：負(fù)責(zé)選題指導(dǎo)。