欖香烯乳狀注射液合并用藥對腎功能影響的真實(shí)世界研究

雷 超，趙曉曉，余小康，謝雁鳴*，王志飛

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872）

欖香烯乳狀注射液（elemene emulsion injection，EEI）是以我國傳統(tǒng)中藥溫郁金（溫莪術(shù)）為原材料，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取出其有效抗癌成分，并進(jìn)一步制成的乳劑注射液。該藥屬于天然的抗腫瘤藥物，其主要構(gòu)成成分為β-欖香烯［1，2］。EEI 可通過抑制癌癥細(xì)胞的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移從而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］，如EEI 對肺癌、乳腺癌以及前列腺癌等癌癥均具有較好的治療效果［4-6］。然而，隨著EEI 的廣泛應(yīng)用，臨床中所存在的問題與不足也隨之突顯而來。目前，對于EEI 的不良反應(yīng)報道多為臨床案例報道［7-9］，主要涉及的不良反應(yīng)為靜脈炎、發(fā)熱、疼痛等［10］，很少有基于大樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析，更缺少基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對腎功能影響方面的研究和報道。

當(dāng)前，基于真實(shí)世界研究已被廣泛運(yùn)用于評價中成藥臨床應(yīng)用的安全性［11］，用以提供上市后中成藥有關(guān)不良事件/不良反應(yīng)的證據(jù)［12］，從而為臨床決策和藥品監(jiān)管提供證據(jù)參考。

本研究是基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，采用巢式病例研究方法，將使用EEI 但未發(fā)生腎功能損傷的人群作為對照組，探討合并用藥、合并疾病與使用EEI 發(fā)生腎功能損傷的相關(guān)性，由于前期分析數(shù)據(jù)得出合并疾病與發(fā)生腎功能損傷并無明顯相關(guān)性，因此本文主要探索EEI 合并用藥對腎功能損傷的主要影響因素，以期為合理安全用藥和臨床及早預(yù)防提供證據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于全國21 家醫(yī)院使用欖香烯乳狀注射液的4 421 例患者?；颊邤?shù)據(jù)的遴選步驟如下：第一，選擇血肌酐、血尿素氮作為判斷腎功能損傷的理化指標(biāo)；第二，將納入患者用藥前7 d 內(nèi)最近1 次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的理化指標(biāo)值定義為“用藥前理化指標(biāo)值”，用藥后最近1 次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（也須在用藥后7 d 內(nèi)進(jìn)行）的理化指標(biāo)值定義為“用藥后理化指標(biāo)值”；第三，比較用藥前后2 次理化指標(biāo)值；第四，腎功能損傷的理化指標(biāo)改變包括以下2 種情況，即用藥前正常、用藥后異常，或用藥前異常，用藥后更加異常的患者；判斷腎功能損傷的具體標(biāo)準(zhǔn)是血肌酐或血尿素氮任意一項(xiàng)高于正常上限［13，14］的1.1 倍，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)最終共篩選得到19 例腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)化處理

采用統(tǒng)一方法將提取的信息進(jìn)行規(guī)范化處理以便于統(tǒng)計(jì)分析。對西醫(yī)診斷信息進(jìn)行規(guī)范化、醫(yī)囑信息規(guī)范化：提取合并用藥的信息，對數(shù)據(jù)庫中記錄為商品名稱的西藥轉(zhuǎn)化為通用名稱并合并相同項(xiàng)，將同類藥物成分但劑型不同的中成藥進(jìn)行合并，其余中成藥保留原始名稱。0.9% 氯化鈉注射液、5% 葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等溶媒均不納入分析。

1.3 病例匹配分組

將出現(xiàn)腎功能損傷的患者定義為“腎功能損傷組”，未出現(xiàn)腎功能損傷的患者定義為“腎功能正常組”。根據(jù)性別相同，年齡相差±5 歲等進(jìn)行1∶4 的傾向性評分匹配，最終納入95 例患者的數(shù)據(jù)，即腎功能損傷組19 例患者，腎功能正常組76 例患者。

1.4 數(shù)據(jù)分析

合并用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，同時采用MCP（minimax concave penalty）算法篩選關(guān)鍵影響因素［15］、傳統(tǒng)Logistic 回歸、傾向性 評分加權(quán)Logistic回歸等方法進(jìn)一步準(zhǔn)確分析影響因素。統(tǒng)計(jì)分析軟件為SAS 9.2 和R 4.1.0。P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 主要合并用藥

根據(jù)合并用藥的頻數(shù)排序，納入排名居前20 位的合并用藥，包括，使用EEI 前7 d 內(nèi)所有合并用藥（before），如表1 所示；使用EEI 期間合并用藥（during），如表2 所示；停止使用EEI 后7 d 以內(nèi)合并用藥（later），如表3 所示。

表1 使用欖香烯乳狀注射液前7 d 內(nèi)腎功能損傷組與對照組合并用藥情況［n(%)］Tab 1 Combination and medication of renal function injurygroup and control group within 7 d before elemene emulsion injection［n(%)］

表2 使用欖香烯乳狀注射液期間腎功能損傷組與對照組合并用藥情況［n(%)］Tab 2 Combination and medication of renal function injury group and control group during the use of elemene emulsion injection［n(%)］

表3 停止使用欖香烯乳狀注射液后7 d 內(nèi)腎功能損傷組與對照組合并用藥情況［n(%)］Tab 3 Combination and medication of renal function injury group and control group within 7 d after stopping the use of Elemene Emulsion Injection［n(%)］

2.2 傳統(tǒng)Logistic 回歸結(jié)果

使用Logistic 回歸的分析方法尋找導(dǎo)致使用EEI 患者的腎功能發(fā)生異常變化的關(guān)鍵合并用藥情況，考慮到自變量數(shù)量大于樣本量，因此分析前先采用MCP 方法篩選關(guān)鍵變量。最終通過MCP 算法篩選出了影響腎功能發(fā)生異常變化的3 個重要變量，見表4。

對所篩選出發(fā)生腎功能異常變化的3 個重要變量進(jìn)行經(jīng)典logistic 回歸，其P值都小于0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 傳統(tǒng)logistic 回歸結(jié)果Tab 5 Traditional logistic regression results

2.3 基于傾向性評分的Logistic 回歸結(jié)果

傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸法能夠?qū)⒍鄠€混雜變量綜合為一個變量，從而有效均衡協(xié)變量的分布，消除混雜因素對結(jié)果的影響，使研究結(jié)果更加可靠［16］；GBM 傾向性評分加權(quán)l(xiāng)ogistic 回歸是一種更靈活的多元非參數(shù)回歸技術(shù)，相較于前一種分析方法，其分析結(jié)果更加接近臨床真實(shí)情況［17］。為進(jìn)一步評估使用EEI 患者的腎功能發(fā)生異常變化的關(guān)鍵合并用藥情況，本研究對以上篩選的3 個變量分別進(jìn)行了傾向性評分加權(quán)l(xiāng)ogistic 回歸及GBM 傾向性評分加權(quán)l(xiāng)ogistic 回歸的方法進(jìn)行分析。

根據(jù)表6 和表7 可知，變量氯化鉀（before）與呋塞米（during）在兩種傾向性評分Logistic 回歸分析中，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明使用EEI 前7 d 內(nèi)聯(lián)合使用氯化鉀或使用EEI 期間聯(lián)合使用呋塞米可能是導(dǎo)致EEI 用藥患者發(fā)生腎功能損傷的重要影響因素。而變量呋塞米（before）在兩種傾向性評分Logistic 回歸分析中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），尚不能認(rèn)為使用EEI 前7 d 內(nèi)聯(lián)合使用呋塞米是導(dǎo)致EEI 用藥患者發(fā)生腎功能損傷的可能重要影響因素。

表6 傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸結(jié)果Tab 6 Weighted logistic regression results of propensity score

表7 GBM 傾向性評分加權(quán)l(xiāng)ogistic 回歸結(jié)果Tab 7 Weighted logistic regression results of GBM propensity score

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腎為先天之本，藏有先天之精，為人身臟腑陰陽之根本，是人體生長、發(fā)育、生殖之源?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腎臟不僅是泌尿器官，也是人體內(nèi)藥物、毒物代謝和排泄的主要器官，其對調(diào)節(jié)人體內(nèi)各種物質(zhì)代謝的平衡起著關(guān)鍵性作用［18］。因此，了解與掌握用藥后可能發(fā)生腎損傷的相關(guān)因素對于臨床治療與規(guī)避風(fēng)險具有重要的意義。

上世紀(jì)80 年代，國外學(xué)者Rosenbaum 和Rubin提出了傾向性評分方法［19］，該方法最適合運(yùn)用于回顧性數(shù)據(jù)分析研究中，在缺乏隨機(jī)分配的情況下，它能夠有效平衡非隨機(jī)對照研究中的混雜偏倚，使研究結(jié)果更加接近臨床真實(shí)情況。與傳統(tǒng)分析方法相比較，傾向性評分方法能夠有效減小組間差異，具有容納較多協(xié)變量，對數(shù)據(jù)要求較低等優(yōu)勢［20］。近十年中，傾向性評分方法已經(jīng)在多篇醫(yī)學(xué)研究中被運(yùn)用于臨床數(shù)據(jù)的分析［21-25］，是真實(shí)世界研究中有力的科研工具。因此，借鑒學(xué)習(xí)這些專業(yè)的研究方法，同時結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)的知識探索了可能導(dǎo)致使用EEI 患者發(fā)生腎功能損傷的合并用藥情況。

在本次研究中，首先采用MCP 變量選擇方法篩選可能導(dǎo)致腎功能損傷的主要因素，接著運(yùn)用經(jīng)典Logistic 回歸、傾向性評分Logistic 回歸的方法進(jìn)一步分析以上主要因素，分別將氯化鉀（before）、呋塞米（before）、呋塞米（during）作為暴露組，其余兩個因素作為非暴露組，不斷平衡暴露組與非暴露組之間的關(guān)系，最終得出使用EEI 前7 d 內(nèi)聯(lián)合使用氯化鉀或使用EEI 期間（即醫(yī)囑開始至醫(yī)囑停止）聯(lián)合使用呋塞米會造成腎功能損傷。

本研究基于臨床真實(shí)數(shù)據(jù)，信息量大，涉及范圍廣，所得結(jié)論能夠?yàn)檠芯空咛峁┮欢ǖ乃悸放c方向。但在分析與探索過程中也存在一些局限，例如，所納入的三甲醫(yī)院數(shù)量雖然較多，但是仍然不能全面反映全國整體情況，研究中存在的一些偏倚及混雜因素也難以避免，因此后續(xù)仍需要臨床醫(yī)師進(jìn)一步驗(yàn)證，以更加科學(xué)合理地指導(dǎo)臨床安全用藥，降低腎功能損傷發(fā)生的風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn)度說明：

雷超：資料分析及論文撰寫；趙曉曉：數(shù)據(jù)核實(shí)；余小康：數(shù)據(jù)分析；王志飛：課題設(shè)計(jì)及論文修改；謝雁鳴：課題設(shè)計(jì)及校審。

所有作者均聲明不存在利益沖突。