中藥治療原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后綜合征有效性及安全性系統(tǒng)評價(jià)

李晨晨，張亞玲，鄭玉玲

（河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000）

原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率分別為全球惡性腫瘤的第6 位和第3 位，我國發(fā)病率和死亡率分別為第5 位和第2 位［1，2］。除可行外科手術(shù)根治的早期原發(fā)性肝癌外，中晚期治療方式常采用肝動(dòng)脈化療栓 塞 術(shù)（TACE）［3］。對 晚 期 原 發(fā) 性 肝 癌 患 者，TACE 與系統(tǒng)性全身化療相比，能提高生存率，且副反應(yīng)較小，但約90%的患者行TACE 術(shù)后出現(xiàn)栓塞綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、腹脹腹痛等［4］，此外還存在生存質(zhì)量降低及諸多中醫(yī)癥候表現(xiàn)。

目前對原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后綜合征中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療更有優(yōu)勢的觀點(diǎn)已達(dá)成初步共識［5］，但中醫(yī)中藥具體在哪些癥狀、體征恢復(fù)方面表現(xiàn)更為突出尚未形成統(tǒng)一意見。已有Meta 分析表明TACE 術(shù)后常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上輔助中藥治療可提高患者1 年生存率及臨床療效，但未對近年開展的試驗(yàn)進(jìn)行及時(shí)更新［6］；未對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)；未重點(diǎn)關(guān)注患者術(shù)后癥狀改善情況及術(shù)后生存質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，本研究將對加載口服中藥治療原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后綜合征的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，重點(diǎn)評價(jià)患者術(shù)后癥狀及生活質(zhì)量改善情況，以期對TACE 術(shù)后綜合征的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、MEDLINE、Web of science，另外手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年3 月31 日。采用主題詞與自由詞交叉檢索，中文檢索詞為：中醫(yī)、中藥、原發(fā)性肝癌、TACE；英文檢索詞為Chinese medicine、traditional Chinese medicine、hepatocellular carcinomas、TACE。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：研究加載口服中藥對原發(fā)性肝癌病人TACE 術(shù)后綜合征療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論其是否使用盲法，語種不限。（2）研究對象：原發(fā)性肝癌患者行TACE 治療后出現(xiàn)TACE術(shù)后綜合征的患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為西醫(yī)對癥治療加用口服中藥；對照組為術(shù)后單獨(dú)接受西醫(yī)對癥治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：至少包括以下結(jié)局指標(biāo)之一：TACE 術(shù)后綜合征發(fā)生率及癥狀持續(xù)時(shí)間（包括發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛、腹脹腹痛、便溏、便秘），KPS 評分，臨床中醫(yī)證候評分，瘤體近期療效，1 年生存率，以及肝功能指標(biāo)［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）］，免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+、CD8+）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入患者包含非原發(fā)性肝癌者；（2）圍TACE 術(shù)期服用中藥的研究；（3）數(shù)據(jù)描述不完整，或研究結(jié)果不能用于計(jì)算結(jié)局指標(biāo)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及篩選，篩選步驟如下：將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9 軟件去重，然后閱讀題目及摘要初篩，最后閱讀全文，確定最終納入文獻(xiàn)。然后由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。若有數(shù)據(jù)缺失的情況，通過郵件或電話與試驗(yàn)研究者聯(lián)系。以上過程若有爭議則由第三名研究者討論評定。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具（risk of bias）對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及方法學(xué)質(zhì)量評估，具體評估內(nèi)容包括：隨機(jī)分組方法、分配隱藏實(shí)施情況、盲法實(shí)施情況、數(shù)據(jù)完整性情況、是否有發(fā)表偏倚、是否有基線資料可比性等其他偏倚［7］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.4 軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度（RR）為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%CI。使用I2檢驗(yàn)評估各研究間的異質(zhì)性，若I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，進(jìn)行亞組分析，以探討臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性來源，當(dāng)異質(zhì)性來源不能明確時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［8］。若納入研究超過10 項(xiàng)，使用漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。

1.7 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)GRADE 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用GRADEprofiler 3. 6軟件對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，證據(jù)質(zhì)量可能受到研究局限性、結(jié)果不一致性、直接證據(jù)不確定性、結(jié)果不精確性以及發(fā)表偏倚的影響［9］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

依據(jù)檢索策略，初步檢索出中英文文獻(xiàn)402 篇，其中中文396 篇，英文6 篇，通過軟件去重加手工去重剔除重復(fù)文獻(xiàn)90 篇，然后通過閱讀題目、摘要、全文剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)268 篇，最終納入44項(xiàng)研究，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的44 項(xiàng)研究［10-53］均為RCT，共納入原發(fā)性肝癌患者3 992 例，其中試驗(yàn)組1 989 例，對照組加安慰劑組2 003 例。對照組干預(yù)措施均為TACE 術(shù)后常規(guī)西醫(yī)對癥治療，試驗(yàn)組則在對照組基礎(chǔ)上加用口服中藥，其中39 項(xiàng)研究為中藥湯劑，5 項(xiàng)研究為中 成 藥（2 項(xiàng) 顆 粒 劑、2 項(xiàng) 膠 囊、1 項(xiàng) 口 服 液）。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

續(xù)表

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

在隨機(jī)序列產(chǎn)生方法方面，有18 項(xiàng)研究［12，17，24，25，26，29，30，33，34，38，39，41，42，45，45，47，52，53］為 隨 機(jī) 數(shù) 字 表法，3 項(xiàng)研究［40，43，49］為按照入院先 后順序 實(shí)施隨 機(jī)，其余文獻(xiàn)均僅提及隨機(jī)字樣。有2 項(xiàng)研究［23，44］提及盲 法，其 中1 項(xiàng)［23］為 雙 盲，1 項(xiàng)［44］為 單 盲。3 項(xiàng) 研究［22，36，49］數(shù)據(jù)丟失。所有研究 未 提 及 分 配 隱 藏，均報(bào)告了結(jié)局評價(jià)指標(biāo)。見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Risk of bias graph

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間 共納入6項(xiàng)［12，19，22，24，25，37］結(jié) 局 指 標(biāo) 為 發(fā) 熱 發(fā) 生 率 的 研 究，結(jié) 果顯示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（P=0.03，I2=61%），按照患者性別年齡特征、治療周期、樣本量大小、研究方法為分組標(biāo)準(zhǔn)依次進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)以治療周期為標(biāo)準(zhǔn)行亞組分析時(shí)，組間異質(zhì)性明顯降低，因此推斷治療周期的不同可能是異質(zhì)性來源，遂以療程7 d 為界限行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可進(jìn)一步降低TACE 術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率［RR=1.45，95%CI（1.09，1.92），P=0.01］。見圖2。

圖2 發(fā)熱發(fā)生率森林圖Fig 2 Forest map of fever incidence

納 入15 項(xiàng)［10，15，17，18，20，23，28，34，35，36，41，44，45，47，52］結(jié) 局 指 標(biāo)為發(fā)熱持續(xù)時(shí)間的研究，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=96%），按照患者性別年齡特征、樣本量的大小、研究方法的不同為分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，均未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可明顯縮短TACE 術(shù)后發(fā)熱持續(xù)時(shí)間［SMD=2.11，95%CI（1.43，2.79），P＜0.001］。見圖3。

圖3 發(fā)熱持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 3 Forest map for duration of fever

2.4.2 術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間 共納入6項(xiàng)［12，22，24，25，33，37］結(jié)局指標(biāo)為惡心嘔吐發(fā)生率的研究，結(jié)果顯示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（P=0.002，I2=73%），按照患者性別、年齡特征、治療周期、樣本量大小、研究方法為分組標(biāo)準(zhǔn)依次進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)明確異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可進(jìn)一步降低TACE 術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率［RR=1.47，95%CI（1.10，1.95），P=0.009］。見圖4。

圖4 惡心嘔吐發(fā)生率森林圖Fig 4 Forest map of incidence of nausea and vomiting

納 入15 項(xiàng)［10，15，17，18，20，23，28，34，35，36，41，44，45，47，52］結(jié) 局 指 標(biāo)為惡心嘔吐持續(xù)時(shí)間的研究，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=91%），行亞組分析，未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可明顯縮短TACE 術(shù)后惡心嘔吐持續(xù)時(shí)間［SMD=1.67，95%CI（1.22，2.11），P＜0.001］。見圖5。

圖5 惡心嘔吐持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 5 Forest map for duration of nausea and vomiting

2.4.3 術(shù)后肝區(qū)疼痛發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間 納入3項(xiàng)［19，24，33］結(jié)局指標(biāo)為肝區(qū)疼痛發(fā) 生 率 的 研 究，結(jié) 果顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.35，I2=4%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可進(jìn)一步降低TACE 術(shù)后肝區(qū)疼痛發(fā)生率［RR=1.21，95%CI（1.02，1.43），P=0.03］。見圖6。

圖6 肝區(qū)疼痛發(fā)生率森林圖Fig 6 Forest map of incidence of liver pain

納 入9 項(xiàng)［17，19，23，28，34，36，41，44，45］結(jié) 局 指 標(biāo)為 肝 區(qū) 疼 痛持續(xù)時(shí)間的研究，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=91%），行亞組分析，未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可明顯縮短TACE 術(shù)后肝區(qū)疼痛持續(xù)時(shí)間［SMD=1.90，95%CI（1.30，2.51），P＜0.001］。見圖7。

圖7 肝區(qū)疼痛持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 7 Forest map for duration of liver pain

2.4.4 術(shù)后腹脹腹痛發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間 納入3項(xiàng)［12，22，25］結(jié) 局 指 標(biāo) 為 腹 脹 腹 痛 發(fā) 生 率 的 研究，結(jié)果顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.30，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥在降低TACE 術(shù)后腹脹腹痛發(fā)生率方面沒有明顯優(yōu)勢［RR=1.18，95%CI（1.00，1.39），P=0.05］。見圖8。納 入8 項(xiàng)［10，15，18，20，34，41，47，52］結(jié) 局 指 標(biāo) 為 腹 脹 腹 痛持續(xù)時(shí)間的研究，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=89%），按照患者性別年齡特征、樣本量的大小、研究方法的不同為分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，亞組分析結(jié)果顯示樣本量的差異極可能是異質(zhì)性來源，以樣本量30 例、60 例為分組界限行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可縮短TACE 術(shù)后腹脹腹痛持續(xù)時(shí)間［SMD=1.27，95%CI（0.75，1.79），P＜0.001］。異質(zhì)性來源于小樣本亞組。見圖9。

圖8 腹脹腹痛發(fā)生率森林圖Fig 8 Forest map of incidence of abdominal distension and pain

圖9 腹脹腹痛持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 9 Forest map for duration of abdominal distension and pain

2.4.5 術(shù)后便秘/便溏持續(xù)時(shí)間 納入5 項(xiàng)［10，17，34，36，44］結(jié)局指標(biāo)為便秘持續(xù)時(shí)間的研究，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=94%），按照患者性別年齡特征、樣本量的大小、研究方法的不同為分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，亞組分析結(jié)果顯示樣本量的差異可能是異質(zhì)性來源，遂以樣本量30 例為分組界限行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可明顯縮短TACE術(shù)后便秘癥狀持續(xù)時(shí)間［SMD=2.30，95%CI（1.24，3.36），P＜0.001］，異質(zhì)性來源于小樣本亞組。見圖10。

圖10 便秘持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 10 Forest map for duration of constipation

納 入4 項(xiàng)［18，20，28，45］結(jié) 局 指 標(biāo) 為 便 秘 持 續(xù) 時(shí) 間 的研究，各研究間異質(zhì)性較大（P=0.003，I2=78%），仍按照上述分組標(biāo)準(zhǔn)行亞組分析，結(jié)果顯示樣本量差異極可能是異質(zhì)性來源，遂以樣本量30 例為分組界限行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥可明顯縮短TACE 術(shù)后便溏癥狀持續(xù)時(shí)間［SMD=2.18，95%CI（1.52，2.84），P＜0. 001］，異質(zhì)性仍來源于小樣本亞組。見圖11。

圖11 便溏持續(xù)時(shí)間森林圖Fig 11 Forest map for duration of loose stool

2.4.6 KPS評分提高率 納入14項(xiàng)［10，12，13，15，21，23，25，26，35，38，47，48，50，51］結(jié)局指標(biāo)為KPS 評分提高率的研究，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性中等（P=0.003，I2=58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥在提高原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢［RR=0.73，95%CI（0.65，0.82），P＜0.001］。見圖12。

圖12 KPS 評分提高率森林圖Fig 12 Forest map for KPS score improvement rate

此 外，17 項(xiàng) 研 究［14，18，19，20，21，27，29，31，32，34，36，39，40，44，45，52，53］結(jié)局指標(biāo)為KPS 積分，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：加載口服中藥治療在提高原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢［SMD=-0.93，95%CI（-1.25，-0.60），P＜0.001］。

2.4.7 臨床中醫(yī)證候改善率 納入13項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為臨床中醫(yī)證候改善率的研究［13，21，25，26，31，32，36，40，41，44，45，47，53］，結(jié)果顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.19，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥在改善原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后臨床中醫(yī)證候方面具有明顯優(yōu)勢［RR=0.73，95%CI（0.61，0.74），P＜0.001］。見圖13。

圖13 中醫(yī)證候改善率森林圖Fig.13 Forest map for improvement rate of TCM syndrome

10 項(xiàng) 研 究［18，20，21，22，23，25，29，32，40，45］結(jié) 局指標(biāo)為中醫(yī)證候 積 分，各 研 究 間 異 質(zhì) 性 較 大（P＜0.001，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：加載口服中藥治療在提高原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢［SMD=1.44，95%CI（0.95，1.92），P＜0.001］。

2.4.8 瘤體近期療效 納入15 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為瘤體近 期 療 效 的 研 究［12，14，16，21，25，26，27，30，37，38，43，45，47，48，50］，結(jié) 果 顯 示各研究間同質(zhì)性好（P=0.57，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：加載口服中藥在瘤體近期療效方面優(yōu)于僅常規(guī)西醫(yī)治療組［RR=0.75，95%CI（0.66，0.85），P＜0.001］。見圖14。

圖14 瘤體近期療效森林圖Fig.14 Forest map for short-term curative effect of tumor body

2.4.9 1 年 生 存 率 納 入6 項(xiàng)［27，31，42，43，49，53］結(jié) 局 指 標(biāo)為1 年生存率的研究，結(jié)果顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西醫(yī)對癥治療相比，加載口服中藥在提高原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后1 年生存率方面具有 一 定 優(yōu)勢［RR=0.87，95%CI（0.78，0.96），P=0.009］。見圖15。

圖15 1 年生存率森林圖Fig 15 Forest map for 1-year survival rate

2.5 10 肝功能及免疫功能指標(biāo) Meta 分析結(jié)果顯示：加載口服中藥治療TACE 術(shù)后綜合征相較于術(shù)后單純西醫(yī)對癥治療在肝功能及免疫功能指標(biāo)改善方面具有一定優(yōu)勢，但在白蛋白合成功能方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14）。見表2。

表2 肝功能及免疫功能指標(biāo)Meta 分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of liver function and immune function indicators

2.6 安全性分析

共8 項(xiàng)研究報(bào)告了安全性事件。其中4 項(xiàng)研究［13，22，26，44］未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；李斌等［32］研究報(bào)告3 例患者初始服用健脾消痰散結(jié)方后出現(xiàn)上腹部不適，經(jīng)調(diào)整服藥頻次后癥狀緩解；喻暉等［42］研究中試驗(yàn)組患者2 例出現(xiàn)皮膚瘙癢，3 例食欲減退，對照組患者中3 例出現(xiàn)皮膚瘙癢，1 例輕微胃痛，1 例食欲減退，對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)；駱紅霞等［49］研究中報(bào)告8 例患者出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢、胃痛、食欲減輕等不良反應(yīng)，對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)；王文海等［53］研究中報(bào)告試驗(yàn)組與對照組均有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥，分析其原因可能為介入治療引起，對癥治療后緩解。

2.6 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

選取瘤體近期療效這一結(jié)局指標(biāo)作漏斗圖，見圖16。

圖16 瘤體近期療效漏斗圖Fig 16 Funnel plot of short-term curative effect of tumor body

2.7 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

使用GRADEprofiler 3. 6 軟件對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)時(shí)，在偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方面，由于絕大部分研究均未報(bào)告盲法及分配隱藏，故認(rèn)為所有指標(biāo)存在嚴(yán)重偏倚；不一致性方面，將異質(zhì)性大且未找到明顯異質(zhì)性來源的研究結(jié)果評價(jià)為嚴(yán)重不一致，其余不嚴(yán)重；指標(biāo)間接性方面，由于不能明確各指標(biāo)與TACE 術(shù)后綜合征有效性是否存在直接聯(lián)系，暫不予降級；不精確性方面，由于一些指標(biāo)納入研究或納入樣本過少，導(dǎo)致結(jié)果可信區(qū)間較寬，故將其評價(jià)為嚴(yán)重不精確，其余不嚴(yán)重；除漏斗圖顯示存在明顯發(fā)表偏倚的結(jié)局指標(biāo)評價(jià)為嚴(yán)重發(fā)表偏倚外，其余評價(jià)為不嚴(yán)重。見圖17。

圖17 結(jié)局指標(biāo)GRADE 評價(jià)圖Fig 17 Outcome index GRADE evaluation chart

2.8 敏感性分析

通過剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量與原效應(yīng)量沒有明顯差異，證明Meta分析穩(wěn)定性較好［54］。

3 討論

大多數(shù)原發(fā)性肝癌確診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)失了根治手術(shù)的機(jī)會，因此TACE 在晚期肝癌患者治療中作用突出，但絕大多數(shù)患者行TACE 術(shù)后出現(xiàn)副作用，主要表現(xiàn)為栓塞后綜合征，從中醫(yī)角度講，此時(shí)患者在原本正虛邪盛的病機(jī)基礎(chǔ)上加之氣滯血瘀，故應(yīng)于扶正祛邪的治療大法上酌加疏肝活瘀之方藥。本研究中納入的44 項(xiàng)研究中自擬方居多，雖組方各有側(cè)重，但究其治法，不外健脾疏肝，消瘤散結(jié)，以此為治療大法多收到良好效果。

本研究結(jié)果顯示，對于原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后出現(xiàn)栓塞后綜合征的患者，常規(guī)西醫(yī)對癥治療基礎(chǔ)上加載口服中藥，能夠明顯減低術(shù)后發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛發(fā)生率，縮短術(shù)后發(fā)熱（平均縮短2.11 d）、惡心嘔吐（平均縮短1.67 d）、肝區(qū)疼痛（平均縮短1.90 d）、腹脹腹痛（平均縮短1.27 d）、便秘（平均縮短2.30 d）、便溏（平均縮短2.18 d）持續(xù)時(shí)間，改善患者生存質(zhì)量（KPS 評分平均提高0.93 分），降低臨床中醫(yī)證候積分（平均降低1.44 分），提高瘤體近期有效率及1 年生存率，并能一定程度改善肝功能、免疫功能。以上結(jié)果對臨床治療TACE 術(shù)后綜合征提供一定參考價(jià)值，一方面，加載口服中藥治療對術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生有一定療效，這對本就深受疾患折磨的病患是極為重要的，并對患者樹立信心起到積極正面的影響，從而很大程度改善患者的生存質(zhì)量；另一方面，Meta 分析結(jié)果顯示，對于原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后患者的瘤體有效率及1 年生存率，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加載口服中藥也顯示出一定優(yōu)勢，這表明口服中藥輔助治療不僅對近期不良反應(yīng)有一定療效，也能進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

針對部分納入指標(biāo)異質(zhì)性問題，本研究采用亞組分析及使用隨機(jī)效應(yīng)模型以降低異質(zhì)性［8］，增加研究可靠性。根據(jù)患者性別年齡特征、樣本量、治療周期及研究方法為分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性主要來源于治療周期及樣本量：就術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率而言，由于患者低熱癥狀主要集中于術(shù)后7 d，故口服中藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)組在療程7 d 內(nèi)優(yōu)勢更明顯［RR=2.26，95%CI（1.39，3.68），P=0.001］；分析術(shù)后腹脹腹痛持續(xù)時(shí)間、術(shù)后便秘及便溏持續(xù)時(shí)間異質(zhì)性可能來源于小樣本研究，相對于樣本量≥30 例亞組，樣本量＜30例亞組組內(nèi)異質(zhì)性更為顯著。此外，由于納入研究時(shí)間跨度較大，各中藥自擬方之間有較大差異等因素，尚有部分結(jié)局指標(biāo)未明確異質(zhì)性來源，但針對此類指標(biāo)，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，一定程度上消除了異質(zhì)性影響。

GRADE 證據(jù)評價(jià)結(jié)果顯示發(fā)熱發(fā)生率、腹脹腹痛持續(xù)時(shí)間、臨床中醫(yī)證候改善率、瘤體近期療效、1 年生存率為中等質(zhì)量指標(biāo)；惡心嘔吐發(fā)生率、肝區(qū)疼痛發(fā)生率、腹脹腹痛發(fā)生率、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、惡心嘔吐持續(xù)時(shí)間、肝區(qū)疼痛持續(xù)時(shí)間、便秘便溏持續(xù)時(shí)間、KPS 評分改善率為低質(zhì)量指標(biāo)；肝功能及免疫功能改善情況為極低證據(jù)指標(biāo)。綜上，將本研究的評價(jià)質(zhì)量歸為低質(zhì)量。但在敏感性分析時(shí)，通過剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)前后效應(yīng)量沒有明顯變化，表明Meta 分析穩(wěn)定性較好。

相較以往研究，本研究納入近年開展試驗(yàn)，并就TACE 術(shù)后綜合征各癥狀改善情況分別進(jìn)行分析；對各試驗(yàn)按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行較嚴(yán)格的篩選；增加證據(jù)質(zhì)量的評級，為結(jié)局指標(biāo)評價(jià)提供參考。但本研究仍存在以下不足：（1）由于研究文獻(xiàn)絕大部分來自中文文獻(xiàn)，導(dǎo)致研究可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）納入研究試驗(yàn)組干預(yù)措施差異較大，且自擬方較多，加之樣本量及治療周期差異較大，使得本研究納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性；（3）各納入研究最終報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)存在不規(guī)范、不一致性。

綜上所述，口服中藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)對癥治療原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后綜合征療效優(yōu)于術(shù)后單純西醫(yī)治療，但因受到納入研究質(zhì)量的限制，需更多大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)對研究結(jié)果行進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)度說明：

李晨晨：負(fù)責(zé)文章選題、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫；張亞玲：負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)校對、文章審校；鄭玉玲：負(fù)責(zé)文章審校，致謝。

全體作者聲明本研究不存在利益聲明。