山豆根不合理使用致中樞神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展Δ

劉甜甜，張彥麗，馬麗娜，毛柳英，何 婷，曹俊嶺

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100078)

山豆根味苦、性寒，為豆科植物越南槐SophoratonkinensisGagnep.的干燥根和根莖，是一味有毒中藥。山豆根具有消腫利咽、清熱解毒的功效，常被用于治療火毒蘊結(jié)、乳蛾喉痹、齒齦腫痛和口舌生瘡等。因其富含生物堿、黃酮類、蒽醌類、甾醇類、酚酸類、多糖類和皂苷類等成分，具有廣泛的抗炎、抗腫瘤、抗病毒，降血糖、降血脂、降血壓，以及提高免疫功能等作用[1-4]。但山豆根臨床不合理應(yīng)用會導(dǎo)致一系列的安全問題[5]。如過量應(yīng)用時會引起胃腸道不適、神經(jīng)毒性、肝毒性、呼吸肌麻痹、肺水腫、心率加快和血壓下降等不良事件[6-8]。其中，神經(jīng)毒性產(chǎn)生的危害較大。臨床上山豆根的神經(jīng)毒性反應(yīng)被稱為山豆根中毒性腦病，患者常有頭昏、眼花、乏力、嗜睡和言語障礙等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識模糊、視覺障礙、四肢顫抖、肌肉痙攣、抽搐和驚厥，甚至呼吸衰竭、死亡。臨床上很多中藥處方都包含山豆根，為規(guī)范山豆根的臨床應(yīng)用、減少山豆根中毒性腦病的發(fā)生，本文對山豆根中毒性腦病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 山豆根中毒性腦病的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

臨床上，山豆根中毒性腦病一般表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、煩躁、抽搐、譫妄、昏迷、肌張力障礙、扭轉(zhuǎn)痙攣和共濟(jì)失調(diào)等錐體外系反應(yīng)。頭顱磁共振成像檢查表現(xiàn)為小腦齒狀核、腦干背側(cè)、小腦蚓部、雙側(cè)豆?fàn)詈藢ΨQ性異常信號影，停藥后該病變可恢復(fù)，當(dāng)癥狀較重時出現(xiàn)基底節(jié)病變；豆?fàn)詈藢ΨQ性異常信號即虎眼征，是山豆根中毒性腦病的影像學(xué)特異性表現(xiàn)之一[9-11]。當(dāng)患者服用含山豆根的中藥后，出現(xiàn)頭暈、惡心和嘔吐等膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀，隨后出現(xiàn)言語障礙、意識不清，頭部磁共振成像檢查提示雙側(cè)豆?fàn)詈?、小腦蚓部、腦干背側(cè)、齒狀核對稱性異常信號影，符合山豆根中毒性腦病影像學(xué)表現(xiàn)，再結(jié)合臨床表現(xiàn)，即可診斷為山豆根中毒性腦病。

2 山豆根中毒性腦病的原因

臨床上，山豆根中毒性腦病最主要的原因為山豆根的不合理使用，包括劑量過大、療程過長、煎煮時間過長和配伍不當(dāng)。

2.1 劑量過大

劑量過大是造成山豆根中毒最常見的原因，也是引起神經(jīng)毒性的主要原因。《中華人民共和國藥典：一部》(2020版)規(guī)定，山豆根入煎劑使用量應(yīng)控制在6 g以內(nèi)，一般為3～6 g/d，臨床常用的安全劑量為9 g/d，使用劑量超過10 g就會出現(xiàn)相應(yīng)的中毒癥狀。臨床為追求療效，加大處方用量，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。王均寧等[12]報道，山豆根用量3～5 g基本不引起毒性反應(yīng)，用量6～9 g發(fā)生中毒的比例為4.7%，用量12～15 g發(fā)生中毒的比例為17.6%。聶安政等[5]通過統(tǒng)計有明確記載山豆根劑量的382例患者信息，發(fā)現(xiàn)山豆根用量<5 g未見不良反應(yīng)，用量5 g發(fā)生中毒反應(yīng)的有7例，用量6～10 g發(fā)生中毒反應(yīng)的有190例，用量>10 g發(fā)生中毒反應(yīng)的有177例。山豆根引起的不良反應(yīng)常累及多個器官和系統(tǒng)，主要為消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害(分別占山豆根致不良反應(yīng)總例次的32.21%和31.46%)[13]。通過統(tǒng)計病歷資料，發(fā)現(xiàn)因服用山豆根引起的嚴(yán)重神經(jīng)毒性反應(yīng)(小腦白質(zhì)脫髓鞘、大腦基底神經(jīng)核壞死或變性改變以及雙側(cè)基底神經(jīng)核呈鍥狀壞死等)甚至死亡，均為超劑量服用所致[14-17]。

牛煥紅等[18]收集了10例山豆根中毒患兒的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)10例患兒均出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中毒表現(xiàn)，其中7例患兒出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，2例患兒出現(xiàn)肢體活動障礙，2例患兒出現(xiàn)失語，1例患兒出現(xiàn)抽搐，1例患兒出現(xiàn)視物不清，4例患兒出現(xiàn)意識障礙(嗜睡或昏迷)，1例患兒深度昏迷后出現(xiàn)呼吸驟停；頭顱磁共振成像檢查提示，5例患兒雙側(cè)小腦齒狀核出現(xiàn)對稱性異常信號，1例患兒表現(xiàn)為小腦半球蚓部橢圓形異常信號。李小麗等[19]對15例山豆根中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除6例患兒服用劑量不詳外，9例患兒的日劑量均>6 g，認(rèn)為患兒發(fā)生中毒反應(yīng)均為超劑量服用所致。說明兒童大劑量使用山豆根中毒者亦不在少數(shù)，低齡患兒應(yīng)慎用含山豆根的中藥湯劑。

2.2 療程過長

治療過程中如多次服用山豆根，造成一定的藥量積累，也會出現(xiàn)山豆根中毒[20]。山豆根中毒反應(yīng)常于首次服藥后十幾分鐘至數(shù)小時發(fā)生，也可發(fā)生于連續(xù)服藥后數(shù)日，最長可在連續(xù)服藥2周甚至4周后出現(xiàn)。楊雪等[21]對578例山豆根致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者口服含山豆根湯劑約30 min后即可出現(xiàn)上腹部不適、劇烈嘔吐，而服用山豆根復(fù)方后23 d還可出現(xiàn)遲發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀；該研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，服用山豆根復(fù)方湯劑后0～3 h出現(xiàn)不良反應(yīng)的有247例(占42.73%)，1～3 d出現(xiàn)不良反應(yīng)的有7例(占1.21%)，4～7 d出現(xiàn)不良反應(yīng)的有21例(占3.63%)，≥7 d出現(xiàn)不良反應(yīng)的有7例(占1.21%)，不良反應(yīng)發(fā)生時間不詳?shù)挠?96例(占51.21%)。以上結(jié)果表明，長療程服用山豆根可出現(xiàn)蓄積神經(jīng)毒性反應(yīng)，因此，臨床應(yīng)用時要嚴(yán)控療程，中病即止。

2.3 煎煮時間長

一般情況下，解表藥、清熱藥宜短時武火煎，煮沸后再煎3～5 min即可[22]。山豆根入藥多與清熱藥、解表藥同用同煎，以水煎服為主，沸后再煮幾分鐘，不應(yīng)長時間煎煮。但在毒性相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)山豆根水煎液的制備都經(jīng)過了0.5～1 h的長時間和多次煎煮[23]。山豆根的毒性大小與煎煮時間長短緊密相關(guān)，煎煮時間越長，毒性越大。有研究認(rèn)為，氧化苦參堿結(jié)構(gòu)中的氮氧配位健在與含有醛基、酚羥基或醇羥基、雙鍵的中藥化合物共煎時，會被還原為苦參堿[24]。由于山豆根中的黃酮類物質(zhì)在水中的溶解度增大，在水煎液中氧化苦參堿會更多地轉(zhuǎn)化為苦參堿，隨著煎煮時間延長，造成氧化苦參堿含量減少，而苦參堿含量逐漸增多，苦參堿比氧化苦參堿毒性大，極易引起山豆根中苦參堿累積的神經(jīng)毒性反應(yīng)[12]。因此，煎藥過程中應(yīng)避免久煎。

2.4 配伍不當(dāng)

山豆根單用毒性較大，常與各類中藥配伍入藥[25]。張良等[26]對2017年某醫(yī)院含山豆根中藥處方的用藥及配伍合理性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)山豆根與清熱藥配伍頻次最高，達(dá)40次，頻率為17.98%；與解表藥配伍達(dá)22次，頻率為9.79%；而與單味中藥甘草、黃芩、射干、桔梗和玄參的配伍頻次較高，分別為572、461、412、375和369次，頻率分別為6.19%、5.12%、4.51%、4.11%和4.05%。山豆根配伍桔梗、甘草、射干、板藍(lán)根和玄參等為治療咽喉腫痛的有效組合[27]。但山豆根與大黃、神曲和馬兜鈴配伍會導(dǎo)致毒性增強(qiáng)。肖輝良[28]報道，使用大黃配伍山豆根后3例患者出現(xiàn)頭昏眼花、手指顫抖、足軟無力。其次，山豆根與神曲配伍可興奮膽堿能自主呼吸系統(tǒng)，麻痹中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患者進(jìn)而出現(xiàn)頭昏、嘔吐、出汗和驚厥等癥狀[29]。張順湧[30]報道，山豆根與神曲同煎服用的5例患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐、心慌、出汗和乏力。此外，馬兜鈴與山豆根配伍時，可致患者發(fā)生嚴(yán)重嘔吐、膽汁反流[31]。由此可見，不合理配伍是山豆根引發(fā)神經(jīng)毒性的另一主要因素，在臨床應(yīng)用時需注意配伍禁忌。

3 山豆根中毒性腦病可能的發(fā)病機(jī)制

研究結(jié)果證實，山豆根富含200余種活性成分，黃酮類、生物堿類和三萜類為主要化合物，其中生物堿為山豆根的重要活性成分[4]；苦參堿、氧化苦參堿、金雀花堿和槐果堿是其中的主要生物堿，也是山豆根藥效和神經(jīng)毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，苦參堿、氧化苦參堿是引起山豆根毒性反應(yīng)的主要化學(xué)成分[32]?？鄥A、氧化苦參堿過量服用會抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，誘發(fā)頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、吞咽困難、肌肉痙攣和抽搐等乙酰膽堿樣癥狀，還能引起神經(jīng)元內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)及重要基因水平異常，造成神經(jīng)細(xì)胞壞死、凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)進(jìn)行性病變[33-34]。通過測定山豆根神經(jīng)中毒的小鼠腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿含量，發(fā)現(xiàn)山豆根中毒并不會減少多巴胺含量，但會引起乙酰膽堿含量降低，小鼠迅速出現(xiàn)全身顫抖、步態(tài)不穩(wěn)和抽搐等癥狀，推測山豆根生物堿可能抑制多巴胺受體[35]。山豆根還會抑制大鼠突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放乙酰膽堿，損傷基底神經(jīng)節(jié)，誘發(fā)大鼠全身肌張力障礙，出現(xiàn)神經(jīng)行為改變，運動協(xié)調(diào)能力降低[36]。目前，關(guān)于山豆根中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)的機(jī)制研究較少，后續(xù)還需進(jìn)一步深入挖掘。

4 山豆根中毒性腦病的防治

鑒于山豆根的神經(jīng)毒性反應(yīng)，預(yù)防山豆根中毒需重點關(guān)注以下幾個方面：(1)煎藥前避免長時間浸泡。研究發(fā)現(xiàn)，山豆根泡水沖服可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，由于山豆根生物堿可經(jīng)溫水浸泡溶出，故煎煮前不宜長時間浸泡，以免毒性增加。(2)不宜久煎。山豆根長時間煎煮會使氧化苦參堿更多地轉(zhuǎn)化為苦參堿致毒性增加，煎煮時間越長，其毒性越大，為減輕毒性，應(yīng)避免久煎且煎煮中宜后下。(3)避免與酒同服。山豆根毒性成分可溶于乙醇，使毒性累積，故服藥時不宜與酒同服。(4)避免空腹服用。山豆根苦寒，易傷脾胃，用量過大易出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，餐后服用可減少胃腸道刺激[5]。

為了最大限度降低山豆根的中樞神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)用該藥時，需嚴(yán)格掌握劑量，避免超劑量、超療程使用，合理配伍，不宜久煎和浸泡，煎煮時宜后下，餐后服用，避免中毒反應(yīng)發(fā)生。服藥過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、行走不穩(wěn)、四肢無力和言語障礙等毒性反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，并盡快就醫(yī)診治，避免毒素加劇造成不可逆腦損傷。今后還需深入研究山豆根致神經(jīng)毒性的“量-時-效”關(guān)系及藥理機(jī)制、配伍減毒機(jī)制，建立其安全有效的治療窗口，從而更好地保障山豆根的療效和用藥安全性。