慢性疼痛病人初級軀體感覺區(qū)可塑性MRI研究進展*

慢性疼痛是指持續(xù)或反復發(fā)作超過3 個月的疼痛

。慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展涉及生物、心理和社會等多種因素。慢性疼痛可伴隨一系列心理健康問題（抑郁、焦慮及睡眠障礙等），是世界上最常見的健康問題之一，也是臨床實踐所面臨的重大挑戰(zhàn)。它與長期的組織損傷或外周或中樞神經系統(tǒng)損傷有關，這些損傷由傷害性通路的一些復雜變化引起，包括離子通道、遞質和受體等蛋白質表達的變化，以及中樞神經系統(tǒng)回路的可塑性變化。研究表明，疼痛與外周/脊髓神經元可塑性存在一定的關系

，然而，到目前為止，對慢性疼痛確切的診斷、機制和治療仍不十分清楚。隨著研究的深入，脊髓以上（本文統(tǒng)稱為腦）的結構和（或）功能的可塑性變化與慢性疼痛之間的關系已成為新的研究熱點。例如，包括初級軀體感覺區(qū) (primary somatosensory cortex, S1) 在內的多個腦區(qū)（多屬于“疼痛矩陣”）的功能和結構改變和慢性疼痛的維持密切相關，但確切機制尚不清楚

。S1 不僅在疼痛的定位和性質辨別中起主要作用

，而且是處理疼痛感覺的高級中樞，S1 可以調節(jié)由無害和有害的外周刺激誘發(fā)的與疼痛信號相關的下游腦區(qū)的神經元活動，并與皮質及皮質下結構廣泛聯系，參與調節(jié)疼痛感受與疼痛反應。由此可知，S1 在介導和/或維持慢性疼痛中發(fā)揮著重要作用。MRI 具有無創(chuàng)了解慢性疼痛病人腦結構及功能變化的能力，本文就慢性疼痛的S1 腦結構及功能可塑性的最新MRI 研究進展予以綜述。

一、S1 的解剖特征及功能

S1 位于中央后回，厚約1.8 mm，與中央溝平行，相當于Brodmann 分區(qū)的3、2 和1 區(qū)，其中3區(qū)進一步劃分為3a 和3b

。其中3a 區(qū)位于中央溝正后方的中央后回區(qū)域，與初級運動皮質的尾緣接壤

，該區(qū)域主要處理關于身體位置和來自肌梭刺激的運動的信息

。3b 區(qū)位于3a 區(qū)中央后回背側，由皮質第IV 層的小顆粒細胞和高密度的第VI 層細胞組成。來自皮膚感受器的信息主要達到3b 區(qū)，因此該區(qū)域的大多數細胞都致力于處理和響應皮膚刺激。1 區(qū)位于3b 區(qū)后方，主要由皮質II-IV 層構成，其密度低于3b 區(qū)。在1 區(qū)之后，中央后回的剩余部分為2 區(qū)，由來自皮質第IV 層的致密細胞構成。2 區(qū)接收來自深部壓力感受器的動作電位，參與處理觸覺和本體感覺信息

。

二、S1 與疼痛

S1 作為處理疼痛感覺的高級中樞，接受來自外周傷害性感受器并經過脊髓背角和丘腦遞呈的疼痛信息后產生痛覺，并借此與皮質及皮質下結構廣泛聯系，參與調節(jié)疼痛感受與疼痛反應。研究表明，S1 也是不同來源傳入信息的整合部位。通過這種整合，形成對感覺信息（觸覺、傷害性熱覺與痛覺）的正確認知，包括疼痛是否存在、存在的位置、強度、亞模態(tài)、特性等。疼痛信息在S1 的傳遞

：①有髓傷害性Aδ 纖維（傷害性或熱刺激）傳入到脊髓背角板層I 和V 神經元，經脊髓丘腦束后投射到對側丘腦（腹后外側核），或有髓非傷害性 (Aβ)的皮膚觸覺刺激信息經過背柱-內側丘系和脊髓丘腦束傳入丘腦，進一步到達S1 的3b/1 區(qū)；②C 型傷害性傳入纖維投射到背角板層I的一類特殊神經元，其軸突經過脊髓丘腦束投射到丘腦腹內側核后部。這些VMpo 神經元投射到島葉皮質及S1 的3a 區(qū)。非傷害性的觸覺輸入主要發(fā)生在S1 的3b 區(qū)，但傷害性的輸入主要發(fā)生在S1 的3a 區(qū)和/或1 區(qū)。

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S1 在處理急性和慢性傷害性軀體感覺輸入時所起的作用可能是不同的。3a 區(qū)對C 型傷害性感受器的反應要晚于3b/1 區(qū)對Aβ、Aδ 傳入纖維的反應。3b/1 區(qū)對能同時激活Aβ、Aδ 與C 傳入纖維的反應，在刺激剛開始即迅速發(fā)展并不被限制。然而，當刺激反復或持續(xù)性存在時，3a 區(qū)傷害性神經元開始逐漸被激活，同時對3b/1 區(qū)的神經元產生一種逐漸增強的抑制作用，即反復或持續(xù)性刺激使得3a 區(qū)神經元的活動被穩(wěn)固地激活，而3b/1 區(qū)被抑制。3a 區(qū)是繼發(fā)性/慢性疼痛大腦皮質編碼的關鍵環(huán)節(jié)

。

以上研究表明慢性神經病理性疼痛病人皮質-丘腦反饋網絡的改變可能是對長期疼痛刺激的適應，而神經病理性疼痛的發(fā)展可能與S1 的功能和結構可塑性有關。

三、慢性疼痛病人的S1 可塑性研究

強烈和持續(xù)的大腦激活可能是大腦敏化的一個原因，在神經病理性疼痛的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。Chao 等

對坐骨神經損傷模型大鼠的研究發(fā)現神經病理性疼痛的發(fā)展可能與前島葉和S1的可塑性變化有關。此外，該研究還發(fā)現坐骨神經損傷后第1 天大鼠的S1 活性下降，但在第8 天恢復到與假手術組相似的水平，認為這種恢復可能是皮質重組和鄰近神經表征擴大的結果。疼痛引起的皮質功能變化與S1 皮質厚度有關，而神經病理性疼痛病人的皮質厚度變化與功能性超敏激活相關。研究發(fā)現糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經病的疼痛病人雙側S1 皮質厚度減低并S1 存在顯著的功能重組，且重組區(qū)域的功能激活程度與皮質厚度成負相關

。認為皮質厚度的減低是由于感覺神經元的“去分化”或“退行性”軸突病變，而皮質厚度的減少會導致存活神經元的減少和整體疼痛感的降低。

1.神經病理性疼痛

慢性神經病理性疼痛與丘腦放電模式的改變、丘腦皮質節(jié)律紊亂和上行疼痛通路中振蕩的改變有關。有證據表明S1 T2 弛豫時間的區(qū)域性變化反映了星形膠質細胞的長時間激活，從而導致腦節(jié)律的改變，最終導致對疼痛的持續(xù)感知

。而神經病理性疼痛病人的靜息活動和連接模式的改變，可能是改變丘腦皮質動力學和持續(xù)感知疼痛的基礎

。研究發(fā)現與對照組相比，三叉神經痛病人S1 和次級軀體感覺區(qū)的激活顯著降低，而丘腦未發(fā)現明顯的激活減低。認為皮質信號的減少可能反映了一種自上而下的機制，以減少痛覺信息的反饋

。此外，該研究還發(fā)現經外科手術干預后病人組S1 的功能激活沒有明顯差異，認為皮質-丘腦反饋網絡活性的降低可能是對長期疼痛刺激的適應。隨著大腦傷害性輸入的增加，受損的下行調節(jié)系統(tǒng)不能充分抑制疼痛。Desouza 等

發(fā)現三叉神經痛病人組對側S1 和額葉皮質厚度增加，丘腦的灰質體積增加，認為三叉神經傳入丘腦的一連串傷害性信息可能通過丘腦皮質投射進而導致S1 的活動依賴性可塑性。而Obermann 等

發(fā)現三叉神經痛病人疼痛感知和處理相關的大腦區(qū)域（S1、次級軀體感覺區(qū)、丘腦等）的灰質體積減少，認為是神經細胞對疼痛印象的高級適應，可能反映了大腦皮質對長期高頻率疼痛感覺的適應。

軀體感覺區(qū)主要參與感知疼痛的感覺特征，也是來源于丘腦的非痛性軀體感覺信息輸入的主要靶點，疼痛和軀體感覺處理是在重疊的皮質結構中完成的。慢性神經病理性疼痛可能改變了丘腦與其他皮質之間的聯系，影響了對痛覺信息的反饋。皮質-丘腦反饋網絡是感官刺激的門控，包括谷氨酸能興奮成分和GABA 能抑制成分，可以使大腦皮質動態(tài)調節(jié)丘腦活動并確定其自身輸入的性質

。S1 引起的谷氨酸能興奮性降低或GABA 能抑制性驅動增加會降低丘腦對疼痛刺激的反應性

。選擇性變性的谷氨酸能S1 神經元證明丘腦-軀體感覺束完整性的普遍降低涉及丘腦-軀體感覺系統(tǒng)的代償性解耦，并代表了一個自上而下的痛覺調節(jié)過程

。

顳下頜關節(jié)紊亂相關的疼痛主要是由外周傷害性感受器的激活引起的非神經病理性疼痛。與屬于神經病理性疼痛的三叉神經痛對比發(fā)現，前者存在S1 皮質重組和軀體感覺區(qū)活動的改變，而顳下頜關節(jié)紊亂病人則沒有

。該研究認為這與神經病理性疼痛和非神經病理性疼痛的發(fā)病機制不同有關。對于非神經病理性疼痛病人而言，持續(xù)的S1 輸入被認為是S1 皮質進行功能重組的關鍵因素，而非疼痛本身

。Riedl 等

對16 名健康志愿者進行反復熱痛刺激，研究發(fā)現其感覺運動網絡內功能連接增強，認為可能是由于反復疼痛選擇性地改變了最初參與處理急性疼痛感覺的大腦區(qū)域之間的內在連接性。慢性腰痛病人也存在長期的疼痛信息輸入，其S1 皮質厚度和灰質體積增加，被認為是對持續(xù)疼痛體驗的某種程度的代償且灰質體積的可塑性改變與觸覺敏銳度下降有關；病人疼痛緩解時S1 功能連接減低，而疼痛加劇時功能連接增加。這表明S1 功能連接的動態(tài)特征能夠在監(jiān)測疼痛強度方面發(fā)揮作用

。

慢性疼痛是指疼痛從急性發(fā)展到慢性狀態(tài)，并持續(xù)到康復過程之后的一種情況

。慢性持續(xù)性疼痛涉及外周痛感受器、中樞脊髓水平以及脊髓上位腦結構（包含丘腦、S1、前扣帶回、島葉等）多個水平以及上行痛傳導和下行痛抑制/易化多條通路的生理病理變化。由于慢性疼痛的經歷與中樞神經系統(tǒng)中多個網絡的活動有關，因此慢性疼痛被認為是一種中樞神經系統(tǒng)障礙

。作為中樞神經系統(tǒng)多網絡激活的結果，慢性疼痛實際還包括感覺、情緒、認知和行為要素等內容。目前認為，軀體感覺皮質負責感知疼痛的感覺特征，并通過皮質-邊緣軀體感覺通路參與疼痛感知的情感方面

。來自觸覺和疼痛感受器的信息通過不同的途徑在脊髓和腦干中傳遞，這些輸入信息匯聚于丘腦，觸覺和疼痛信息在軀體感覺皮質水平上的處理和整合有重疊。這意味著疼痛感知不僅與“疼痛矩陣”內的加工改變有關，還與軀體感覺功能本身的調節(jié)有關。

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2. 非神經病理性疼痛

*通信作者:林嵐 (1971— )，女，福建漳州人，教授，博士，主要從事休閑及旅游地理研究，(E-mail)linlancn@163.com。

慢性疼痛病人可表現出疼痛及其調節(jié)相關的腦區(qū)（如S1）灰質異常，這種異?？赡芊从沉擞捎陂L期疼痛和/或對大腦的傷害性輸入、疼痛調制受損和/或代償性/傷害性運動行為引起的適應性不良可塑性。例如，Dasilva 等

通過觀察發(fā)現，慢性偏頭痛病人S1 皮質厚度較對照組厚，尤其是在代表頭部和面部的尾側區(qū)域，認為可能與長期頭痛發(fā)作引起的皮質感覺區(qū)域的長期過度刺激有關。隨著時間的推移，反復的偏頭痛發(fā)作可能通過增加偏頭痛病人三叉神經-丘腦-皮質通路內的傷害性傳入而導致軀體感覺區(qū)的厚度增加范圍擴大，這可能反映了偏頭痛反復發(fā)作后皮質的適應性或繼發(fā)性改變

。以上研究表明慢性偏頭痛病人皮質厚度的增加是對傷害性傳入的適應性改變。偏頭痛病人皮質厚度的增加與發(fā)作頻率有關，發(fā)作頻率越高皮質厚度增加越明顯

。由于感覺輸入和痛覺的傳輸，S1 的結構重組和動態(tài)變化，也可能反映了一種防御性的適應過程或疼痛調節(jié)回路平衡的下降

。Hubbard 等

發(fā)現經肉毒素預防性治療后發(fā)作頻率降低的慢性偏頭痛病人，其右側S1 和前島葉的皮質厚度較治療無效的慢性偏頭痛病人厚，認為S1 皮質的增厚可能反映了介于慢性偏頭痛和發(fā)作性偏頭痛病人之間或過渡性的大腦狀態(tài)的代償性改變。

以上研究表明，長期疼痛或傷害性輸入導致慢性非神經病理性疼痛病人S1 的功能重組和結構的適應性或代償性改變，且與大腦對疼痛刺激的適應與疼痛調節(jié)回路的平衡有關。

四、小結與展望

目前研究表明，組織或神經損傷都有可能觸發(fā)S1 各種形式的改變，反過來又直接或間接參與慢性疼痛癥狀的發(fā)展和維持。相關動物研究發(fā)現單獨阻斷S1 突觸可塑性不能完全抑制慢性疼痛，也不能影響周圍神經損傷后的早期疼痛行為

。疼痛是由分布廣泛的大腦區(qū)域（網絡或疼痛矩陣）的并發(fā)活動表示的一種復雜的多維疼痛體驗，某一個大腦區(qū)域（如S1）改變并不是慢性疼痛的唯一原因或結果。慢性疼痛過程中S1 重塑機制仍待進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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