對糖尿病的認知和尋求治療的故事

本文是根據《生理科學進展》2022 年第2 期張崇本“拯救生命的偉大發(fā)現(xiàn)”一文改編而來。目的在于揭示一項重大的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)來之不易，但又不是高不可攀。數(shù)百年來數(shù)十位智者盡心竭力，集腋成裘，方成大業(yè)。

糖尿病對人類來說是一種致命的疾病，屬于內分泌疾病。病因是胰腺內分泌物“胰島素”的產量不足（I 型），或由于胰島素受體的敏感性不高（II型）而引起。全世界有超過2 億糖尿病人每日需要注射胰島素才能維持正常生活。

從歷史上看，西方醫(yī)學在公元前250 年就有Diabetes 一詞，來自希臘語，原意為人體的能力被某種未知力量吸走了，以致出現(xiàn)口渴、嗜水、嗜食、消瘦等癥狀。古代中醫(yī)稱之為消渴病，兩者含義有相似之處。

本文擬按年代為序，列出該病研究中的幾個重要節(jié)點，展示從未知到片段推測，再到確切認知的整個過程。

熵權法通過收集客觀信息，以事實為基礎進行計算，消除了信息之間的重疊性，有很強的說服力。但是未反映研究人員的經驗，同時易受離散極值的影響，結果有時與實際情況不符，難以得到公認。

（二）臨床癥狀與病理變化 腹瀉，脫水，死亡，嘔吐，剖檢見腸壁變薄、充血、內含水樣糞便 、胃黏膜、腸黏膜出血。

為了展示來自不同部位骨髓的白細胞的影響，赫利森和她的同事研發(fā)了一種新的方法。她說：“我們發(fā)明了一種專門研究脛骨骨髓和顱骨骨髓功能的技術。這有點像文身技術。”赫利森和她的團隊選擇患有中風或腦膜炎的小鼠，這些疾病會引發(fā)它們嚴重的炎癥反應。他們在小鼠身上注射了一種熒光綠色追蹤器，它會附在對腿部骨髓青睞的白細胞上，他們還在小鼠的顱骨骨髓中注射了一種熒光紅色追蹤器。結果，在腦膜中，顱骨骨髓里的紅細胞數(shù)量比來自腿骨骨髓的要多。

1916 年，羅馬尼亞醫(yī)學教授尼古拉·帕烏勒斯庫(Nicolae Paulescu)將健康狗的胰臟取出，用水提取，將提取液注入患糖尿病的狗體內，使后者的尿糖水平顯著降低，表明胰腺中確實存在治療糖尿病的關鍵物質?？上У氖窃撝匾l(fā)現(xiàn)當時未得到應有的重視，但胰腺與糖尿病之間可能存在某種關聯(lián)的觀點，逐漸得到業(yè)界的重視。

1776 年，英國醫(yī)師馬修·道博森(Matthew Dobson)確認病人尿和血中的甜味源于糖類物質。因此符合“糖尿病”的命名。

湖泊面積大，岸線長，以高郵湖為例，760.67 km2的水域面積，僅僅依靠湖泊管理人員的眼觀腳量，不僅成本高、難度大，而且也很難準確掌握湖泊流域的綜合情況。

1889 年，德國醫(yī)生奧斯卡·名可夫斯基(Oscar Minkowski)發(fā)現(xiàn)將狗的胰臟摘除后，尿中出現(xiàn)大量葡萄糖。這一發(fā)現(xiàn)將糖尿病與胰腺的功能聯(lián)系起來，使得后續(xù)研究有了著力點。

1869 年，德國病理學博士研究生保羅·朗格漢斯(Paul Langerhans)發(fā)現(xiàn)胰腺中除了大量存在的胰腺細胞分泌出發(fā)揮消化作用的胰液以外，還存在一種島狀分布的細胞，將其命名為“胰島細胞”，但其功能不明。

1670 年，英國醫(yī)師托馬斯·威利斯(Thomas Willis)發(fā)現(xiàn)病人的尿液有甜味，所以在Diabetes 后面加上一個mellitus（甜），甜味的來源不明，推測是糖。

1921 年初夏，他趕赴母校多倫多大學，就這一想法求教于生理學教授約翰·麥克羅德(John Macleod)。教授聽后大喜，立即表示支持，并提供：1 個實驗室，2 個暑期務工的學生做助手，10 只狗供作實驗用。不期這兩個學生中有一位自動離去。幸運的是，留下的查爾斯·貝斯特(Charles Best)是實驗高手，既能干又勤奮。按照原定計劃，快速付諸實踐。5 月初結扎狗胰導管，等待8 周，到7 月初取出萎縮的胰臟，開始提取胰島素。7 月27 日將提取液給患病狗注射，2 小時后其血糖顯著下降。一個開天辟地的實驗居然一次成功！1921 年初秋，教授休假歸來，得知結果，喜出望外。立即采取2 項措施：首先是檢驗實驗結果的可重復性，其二是請生物化學教授詹姆斯·克里普(James Collip)指導蛋白質純化措施，旨在提高蛋白質的收獲量和純度。

1815 年，法國化學家邁克爾·尤金·沙威魯爾(Michel Eugene Chevreul)確認這種糖類物質屬于葡萄糖。至此為止，糖尿病的名稱得到確認。

1919 年，加拿大一位退伍軍醫(yī)弗雷德里克·格蘭特·班廷(Frederick Grant Banting)從歐洲回到故鄉(xiāng)，在西安大略大學任兼職骨科醫(yī)師。作為業(yè)余愛好，他默默關注著胰腺中可能存在一種與糖尿病有關的、估稱其為“胰島素”的內分泌物質。他試圖提純這種物質，但理論上似乎不可能。因為在提取過程中，胰腺中的胰蛋白酶肯定會將胰島素（估計屬于蛋白質）降解掉。作為外科醫(yī)師，經過冥思苦想，班廷設計出一個方案：先做外科手術把狗的胰導管總管結扎，使胰腺的分泌物積存在腺體內，隨著時間流逝，導管內壓力越來越高，最終使胰腺細胞萎縮而死亡。而設想中的胰島細胞則依然存活。因為胰島素可以不必進入胰島管，直接分泌入血，因此不會遭損，而可以被提取。

到此為止，所差的最終一步就是在人體上試用，胰島素對人是否安全，是否有效。

河南一林造紙廠原廢水處理采用Biolak工藝，設想可以利用Biolak工藝作為混凝-加核絮凝組合工藝的后續(xù)處理工藝。實驗中，利用活性污泥法作為混凝-加核絮凝組合工藝的后續(xù)工藝對廢水可生化性加以驗證，實驗結果見圖5。

1922 年1 月11 日，給一位14 歲糖尿病病人注射小劑量胰島素制劑，由于該胰島素制劑純度低，血糖沒有降并且出現(xiàn)了嚴重的過敏反應，接下來的12 天里，克里普日夜工作，著力改進提純的方法。1 月23 日研究者鼓起勇氣再注射一針高度提純的制劑，結果是病人的血糖顯著下降而過敏反應不明顯。毋庸置疑，此舉克里普教授的貢獻至偉！

1923 年，該研究項目榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)獎。按評獎規(guī)則一項成果只能有3 名科學家獲獎。而此項大獎有4 位參與者：班廷是發(fā)起者，貝斯特是從頭到尾的主要操作者。麥克羅德是生理學教授，克里普是生化學教授。

言及此，不禁回憶起我1948 年就讀上海醫(yī)學院二年級學習生理學時，同學之間曾討論誰獲獎更為合理。班廷是無疑應得的。其余三位中選哪兩位更合適？實際上，諾貝爾獎評委會決定發(fā)給了班廷和麥克羅德兩位，而兩位在獲獎致辭時，充分肯定了貝斯特和克里普的貢獻，自愿將獎金的一半分給他們兩位，成為科學史上一段佳話！

僅用2 年完成了一項轉化醫(yī)學的全過程，更是建立了一座幾乎難以超越的豐碑！

當然，從基礎研究過渡到實驗治療和臨床驗證，這只是初步成功。由此為起點，要做到實際應用時高效、方便、買得到、付得起。胰島素治療糖尿病所經歷的路程值得另文推演。