左西替利嗪治療兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病的系統(tǒng)評價與Meta分析

周鵬翔，王震寰，劉玲，翟所迪，周薇

變態(tài)反應(yīng)性疾病在過去30年間，發(fā)病率至少增長了3倍，影響了約25%兒童的學(xué)習(xí)與生活，給家庭、社會和經(jīng)濟帶來了沉重的負擔(dān)。變態(tài)反應(yīng)性疾病主要包括變應(yīng)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、食物過敏、過敏性哮喘和特應(yīng)性皮炎等，不同疾病的發(fā)病機制不盡相同且較為復(fù)雜，其中肥大細胞及其釋放的組胺可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，因此在疾病控制與進展方面有著重要作用。

組胺H受體拮抗劑(H-antihistamines，AHs)在兒童中廣泛使用，主要用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病中由組胺釋放介導(dǎo)的各種過敏癥狀。第二代AHs普遍具有良好的有效性和耐受性，相比第一代AHs的中樞鎮(zhèn)靜作用和對精神活動的影響更小。左西替利嗪(levocetirizine，LCTZ)為第二代AHs西替利嗪(cetirizine，CTZ)的左旋R-對映異構(gòu)體，對H受體的拮抗呈現(xiàn)出起效快、親和力高以及生物利用度高等特點，并具有良好的藥效學(xué)和藥動學(xué)特征，被廣泛用于兒童變應(yīng)性鼻炎和特發(fā)性蕁麻疹等疾病的治療。

然而，目前尚無研究綜合評價LCTZ在兒童中的應(yīng)用價值與潛在風(fēng)險。本研究采用系統(tǒng)評價與Meta分析方法，對LCTZ在兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病中的有效性、安全性和依從性進行評價，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)

研究對象：患有變態(tài)反應(yīng)性疾病的兒童(<18歲)，具體疾病種類不限。

干預(yù)措施：LCTZ，口服劑型，劑量與療程不限。

對照措施：其他AHs、皮質(zhì)類固醇或安慰劑。

結(jié)局指標(biāo)：(1)有效性：治療有效率、癥狀體征評分改善、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)次數(shù)、實驗室檢查指標(biāo)(如血清IgE水平等)改變等；(2)安全性：不良事件(adverse events，AEs)發(fā)生率；(3)生活質(zhì)量評分改善情況。

1.2 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library和Clinicaltirals.gov、CNKI、WanFang Data和SinoMed中英文數(shù)據(jù)庫，檢索策略采用左西替利嗪(levocetirizine)和RCTs相關(guān)的主題詞結(jié)合自由詞進行全文檢索或主題檢索，中文數(shù)據(jù)庫限制兒童相關(guān)檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫應(yīng)用兒童人群過濾器，所有研究均限制RCTs，不限制發(fā)表語言，另外采用“組胺H受體拮抗劑”等相關(guān)檢索詞補充納入可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。檢索時間均從建庫至2021年8月31日，手工檢索納入研究的參考文獻列表作為補充。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和數(shù)據(jù)并交叉核對，所有文獻的納入均由2位研究者共同決定，如有必要，與作者或資助方取得聯(lián)系獲取缺失或未發(fā)表數(shù)據(jù)按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，主要包括：納入研究的第一作者、發(fā)表年份、變態(tài)反應(yīng)性疾病、國家/地區(qū)、單中心或多中心、納入患者的例數(shù)、年齡、性別、試驗療程、干預(yù)組和對照組的用法用量、有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)和生活質(zhì)量指標(biāo)。以上步驟，如遇分歧通過討論或咨詢第3位研究者解決。

1.4 偏倚風(fēng)險評價與證據(jù)質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊5.1.0推薦的Risk of Bias工具對納入的RCTs進行偏倚風(fēng)險評價，包括隨機序列生成、分配隱藏、對患者和試驗人員實施盲法、對結(jié)局評估者實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚。研究者分別從上述7個角度以“高偏倚”、“低偏倚”和“風(fēng)險不確定”進行風(fēng)險評價。以上步驟，均由2名研究者獨立評價并交叉核對，如遇分歧通過討論或咨詢第3位研究者解決。

采用推薦分級的評價、制訂與評估(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)工具評價研究結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量，RCTs起始質(zhì)量為高質(zhì)量，通過評估研究偏倚、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚5個維度進行降級，將研究結(jié)果評為高(A)、中(B)、低(C)和極低(D)質(zhì)量四級?？紤]到單個研究結(jié)局的不一致性與發(fā)表偏倚無法評估，本研究僅對不少于2個研究的合并結(jié)果進行GRADE評價。以上過程均由2位研究者獨立完成，如遇分歧，則通過討論或咨詢第3位研究者解決。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件對具有同質(zhì)性的研究(如基線相近、干預(yù)措施可比、相同的結(jié)局指標(biāo))進行Meta分析，二分類變量使用風(fēng)險比(risk ratio，RR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，連續(xù)型變量則采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量給出點估計值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，異質(zhì)性采用檢驗和定量判斷，若研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(≥25%或<0.1)，則首先分析異質(zhì)性來源，進行亞組分析或敏感型分析，否則采用隨機效應(yīng)模型，或僅描述性分析；若異質(zhì)性較小(<25%且≥0.1)，則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢索共獲得332篇文獻，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入12篇RCTs(圖1)。納入研究的疾病主要為慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎及其他混合過敏，共2296例患兒。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

納入RCTs的基本信息見表1，風(fēng)險偏倚評估結(jié)果見圖2、3。對于隨機序列的產(chǎn)生，2篇采用隨機數(shù)字表法，1篇為區(qū)組隨機，1篇采用計算機產(chǎn)生的列表，1篇按就診順序(高風(fēng)險)，其余研究未提及具體隨機化方法；對于分配隱藏，1篇采用密閉信封，3篇采用中心分配法，其余研究未進行具體描述；對于盲法，1篇為三盲試驗，7篇為雙盲試驗(結(jié)局評估人員不清楚)，2篇開放試驗(分別是均未施盲和僅對結(jié)局評估者施盲)，其余研究未提及盲法；對于數(shù)據(jù)完整性，3篇無脫落，2篇有脫落但未說明原因及脫落后兩組差異，其余研究雖有脫落但兩組無差異；所有研究報告偏倚均為低風(fēng)險，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

圖2 納入研究風(fēng)險偏倚圖

圖3 納入研究風(fēng)險偏倚總結(jié)圖

2.3 臨床有效性、安全性和生活質(zhì)量評價

2.3.1 有效性評價：3篇在中國開展的RCTs研究了LCTZ對比安慰劑或陽性藥物在兒童慢性蕁麻疹的臨床治療有效性，因?qū)φ账幬锊煌瑑H作描述性分析。LCTZ與安慰劑相比可顯著提高臨床有效率(93.22%81.20%，<0.01)，且疾病復(fù)發(fā)率更低(14.06%23.44%)，治療后血清IgE更低(<0.01)；治療28 d后，LCTZ與CTZ(87.18%83.33%)、與氯雷他定(loratadine，LT)(84.64%64.29%)或與地氯雷他定(DLT)(78.95%81.20%)相比臨床有效率無差異(>0.05)。LCTZ與CTZ在治療14或28 d后的癥狀體征評分變化無差異。LCTZ與LT相比，治療前后血清總IgE變化無差異(>0.05)。

對于變應(yīng)性鼻炎，3篇RCTs報道了癥狀總評分(total symptom score，TSS)的下降幅度，Meta分析結(jié)果顯示在第2周和第4周時異質(zhì)性較大，在排除明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機效應(yīng)模型進行合并，結(jié)果顯示LCTZ相比安慰劑在治療后2、4、6、8和12周的TSS評分下降幅度均更大(治療后2和4周，C級，不一致性、發(fā)表偏倚)，且下降幅度基本隨治療時間增加而增加(圖4)。但LCTZ在治療后8和12周時的TSS下降幅度顯著小于CTZ；在花粉導(dǎo)致的變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎患兒中，相比鼻用皮質(zhì)類固醇(intranasal corticosteroids，INCS)，使用LCTZ無打噴嚏癥狀的天數(shù)更少(=0.017)、無眼癢癥狀的天數(shù)更多(=0.022)，其余癥狀(鼻塞、鼻癢、流涕、眼紅、流淚)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩者使用搶救性藥物的天數(shù)也無差異(=0.591)。治療后12周，LCTZ相比CTZ或安慰劑，血清IgE水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 LCTZ相比安慰劑變應(yīng)性鼻炎TSS森林圖

對于變應(yīng)性鼻炎并發(fā)哮喘患者，LCTZ相比DLT或安慰劑，在治療后7或14 d的鼻炎及哮喘癥狀體征評分更低(<0.05)，血清總IgE水平，LCTZ則比DLT或安慰劑更低(<0.05)，但在治療28 d后，三組癥狀評分和IgE水平無差異。

部分特應(yīng)性皮炎患兒并發(fā)蕁麻疹，LCTZ相比安慰劑，可顯著降低該人群的蕁麻疹發(fā)作率(27.5%.41.6%，<0.001)，但兩組需要全身H受體拮抗劑作為搶救性治療的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.55)。

2.3.2 安全性評價：8篇RCTs的Meta分析結(jié)果顯示，LCTZ相比安慰劑(=0.95，C級，不精確性、發(fā)表偏倚)、LT(=0.47)或CTZ(=0.07，D級，偏倚風(fēng)險、不精確性、發(fā)表偏倚)的總AEs(嗜睡、疲倦或惡心嘔吐)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，LCTZ相比DLT的總AEs發(fā)生率更低(=0.03)(圖5)。所有納入的研究均未發(fā)現(xiàn)LCTZ相關(guān)的嚴(yán)重AEs，絕大部分研究報道的AEs均程度輕微且可耐受，并在后續(xù)治療中好轉(zhuǎn)，不影響患兒正常的生活、學(xué)習(xí)以及各項發(fā)育和技能。

圖5 LCTZ相比對照組總AEs發(fā)生率森林圖

7篇RCTs的Meta分析結(jié)果顯示，嗜睡發(fā)生率，LCTZ與安慰劑(=0.99，C級，偏倚風(fēng)險、不精確性)、DLT(=0.59，C級，偏倚風(fēng)險、不精確性)或CTZ(=0.07，C級，偏倚風(fēng)險、不精確性)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖6)。4篇RCTs的Meta分析結(jié)果則顯示，LCTZ與安慰劑(=0.54，D級，偏倚風(fēng)險、不精確性、發(fā)表偏倚)、LT(=0.47)或DLT(=0.49)的頭痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖7)。3篇研究報道了上呼吸道感染的發(fā)生率，結(jié)果均提示LCTZ與安慰劑的差異不具統(tǒng)計學(xué)意義。其余AEs，如口干、疲倦、惡心嘔吐及精神行為等，LCTZ與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖6 LCTZ相比對照組嗜睡AEs發(fā)生率森林圖

圖7 LCTZ相比對照組頭痛AEs發(fā)生率森林圖

2.3.3 生活質(zhì)量評價：4篇研究采用兒童過敏性鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問卷(Paediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，PRQLQ)評估LCTZ的生活質(zhì)量，由于報道結(jié)果形式差異較大，僅作描述性分析。相比安慰劑，LCTZ治療后1周(=0.015)和2周(=0.014)PRQLQ評分改善更多，且LCTZ治療后2周的改善幅度更大(33.7%19.2%)；LCTZ(-24.09±16.82)治療12周后的PRQLQ評分改善優(yōu)于安慰劑(1.63±5.13)，但與CTZ(-19.73±11.04)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有1篇研究報道LCTZ治療后3個月相比1個月時，LCTZ的PRQLQ評分顯著降低(<0.01)，但安慰劑則無變化。

3 討論

組胺在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病的病理生理學(xué)與癥狀中扮演著重要角色，因此AHs的應(yīng)用非常廣泛，其中以拮抗H最為重要。作為新型第二代AHs，LCTZ相比其他AHs在兒童(尤其是小年齡兒童)中應(yīng)用的比較尚無明確結(jié)論。本研究采用系統(tǒng)評價與Meta分析，綜合評估LCTZ用于兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病的有效性、安全性與對生活質(zhì)量的影響，為LCTZ在兒童的應(yīng)用決策提供了基于當(dāng)前最佳的整合證據(jù)。主要結(jié)果提示，兒童應(yīng)用LCTZ的研究證據(jù)集中在慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎等疾病，相比安慰劑具有顯著的有效性、生活質(zhì)量以及相當(dāng)?shù)陌踩裕啾绕渌鸄Hs則無顯著差異。該結(jié)果與LCTZ用于成人慢性蕁麻疹的治療效果基本一致；但用于成人變應(yīng)性鼻炎中，LCTZ的療效可能優(yōu)于LT。目前，尚無6個月齡以下兒童的臨床研究數(shù)據(jù)。

LCTZ具有一定的藥效學(xué)和藥動學(xué)優(yōu)勢。其對組胺H受體具有高度選擇性，其親和力比CTZ高2倍，高于LT和非索非那定等，但低于DLT；LCTZ與組胺H受體的分離非常緩慢，半衰期約為142 min，遠長于LT(5 min)、CTZ(6 min)和非索非那定(62 min)?？诜﨤CTZ已被證明可迅速而廣泛吸收，表觀分布容積在所有AHs中最低(約為0.4 L/kg)，因此可較好地在組胺H受體周圍聚集，而非分布在脂肪或細胞內(nèi)。6至11歲兒童口服LCTZ(5 mg)，可在1 h內(nèi)起效，并在單次給藥后28 h內(nèi)維持著顯著的抗組胺活性，這與健康成年人的藥代動力學(xué)參數(shù)相似。但在嬰幼兒中，由于消除速率增加，LCTZ可能需要增加劑量或給藥頻次。盡管LCTZ具有潛在的藥動學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢，但當(dāng)前RCTs證據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)LCTZ與其他AHs在兒童中應(yīng)用的有效性差異。

第二代AHs的安全性和耐受性普遍良好，但臨床仍應(yīng)警惕兒童使用LCTZ的潛在不良事件，包括中樞抑制(嗜睡)、頭痛和口干、心臟毒性(QTc/QT間期延長)、精神異常以及對學(xué)習(xí)和智力影響等風(fēng)險。有研究顯示，LCTZ單劑量給藥后的大腦H受體占有率低于10%，屬于非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(占有率<20%)。然而，基于RCTs的系統(tǒng)評價研究結(jié)果和實際臨床觀察提示，LCTZ仍可產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用(相比安慰劑，RR：1.67；95%：1.17，2.38，=0%)，與DLT、LT、奧洛他定、非索非那定或氮卓斯汀等類似。另外，基于真實世界安全性數(shù)據(jù)分析提示，LCTZ與兒童癲癇發(fā)作有關(guān)。

本研究具有一定的創(chuàng)新性和局限性。首先，本研究是首個全面評估LCTZ治療兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病價值的系統(tǒng)評價與Meta分析，并采用GRADE系統(tǒng)對結(jié)局的可信度和穩(wěn)定性進行評估。然而，由于兒童人群證據(jù)的數(shù)量與質(zhì)量有限，定量合并結(jié)果的GRADE分級為C級或D級，因此本研究結(jié)論仍需進一步設(shè)計良好、樣本量充足的臨床研究予以證實。另外，鑒于變態(tài)反應(yīng)性疾病的特殊性，本研究的結(jié)局指標(biāo)包括主觀評分，其可信度易受到選擇偏倚的影響；由于納入研究數(shù)量的限制，部分指標(biāo)的發(fā)表偏倚無法準(zhǔn)確評估。最后，本研究用生活質(zhì)量改善情況間接體現(xiàn)患兒用藥后的依從性，未來應(yīng)進一步開展患兒服用AHs依從性的研究。

綜上所述，LCTZ治療兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病具有良好的有效性和安全性，可以提高患兒的生活質(zhì)量，但相比其他AHs則無差異。仍需開展進一步臨床研究探討LCTZ相比其他AHs的應(yīng)用價值，以及其應(yīng)用于兒童的長期安全性。

本文所有作者均無相關(guān)利益沖突。