系統(tǒng)性硬化癥重疊類風濕關節(jié)炎患者的臨床特征

侯月盈，周佳鑫，侯勇，李夢濤，徐東，曾小峰，張奉春

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種病因不明、以微血管病變和皮膚及內(nèi)臟纖維化為特征的自身免疫性疾病。SSc可以與其他結(jié)締組織病同時存在，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等，稱為重疊綜合征。國外報道，6.4%的SSc患者伴有重疊綜合征，其中SSc重疊RA(SSc-RA)最為常見(3.9%)。有研究顯示SSc-RA是一類具有獨特遺傳、免疫和臨床特征的疾病，其HLA-DR3、HLA-DR7和DR11、DRw53的頻率顯著高于RA患者，而共享表位HLA-DR1和DR4等位基因頻率顯著高于單純SSc和健康對照。目前關于SSc-RA患者的研究較少，不同研究的臨床特點存在差異，缺乏中國資料。本研究希望通過對北京協(xié)和醫(yī)院SSc-RA患者的臨床特點進行分析，了解SSc-RA患者的臨床特征，提高臨床醫(yī)生對SSc-RA的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2002年8月到2021年2月北京協(xié)和醫(yī)院住院和門診診治的SSc-RA患者，同時按照1∶3的比例匹配年齡、性別后抽取資料完整的中國國家風濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)數(shù)據(jù)庫中未重疊其他疾病的SSc患者(單純SSc)作為對照，對臨床表現(xiàn)和實驗室檢查進行分析。所有病例均符合1980年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)或2013年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分類標準，RA均符合2009年ACR/EULAR制定的RA診斷(分類)標準?；颊哔Y料包括一般資料、疾病分型、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、肺功能、治療等。

1.2 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般狀況

SSc-RA患者共18例，均為女性，平均年齡(44.5±10.4)歲，SSc發(fā)病年齡為(39.0±7.0)歲，SSc中位病程26.5(11.0- 72.0)月。RA發(fā)病年齡為(35.5±8.2)歲，RA先于SSc起病者更常見(10例)，同時起病者3例。SSc-RA患者中彌漫型硬皮病(diffused cutaneous SSc，dcSSc)占44.4%，較單純SSc的22.2%更高(=0.068)。

2.2 SSc相關臨床表現(xiàn)

SSc-RA患者中關節(jié)炎(100.0%18.5%，<0.001)、反流性食管炎(66.7%37.0%，=0.028)發(fā)生率顯著高于單純SSc患者，鏡下血尿(0.0%25.0%，=0.039)發(fā)生率顯著低于單純SSc患者，其他臨床癥狀兩組者未見統(tǒng)計學差異(表1)。

表1 SSc-RA和單純SSc患者一般狀況和臨床表現(xiàn)比較

2.3 實驗室檢查

SSc-RA中血沉(ESR)增快(女性20 mm/h以上，男性15 mm/h以上)、超敏C反應蛋白(hsCRP)升高(hsCRP>10 mg/mL)的患者顯著多于單純SSc患者[77.8%(14/18)47.1%(24/51)，=0.030；50.0%(9/18)13.2%(5/38)=0.006]。SSc-RA中100%(17/17)類風濕因子(RF)陽性(RF>20 IU/mL)，顯著高于單純SSc患者的36.4%(4/11)(<0.001)；余抗體未見顯著差異(表2)。SSc-RA患者用力肺活量(FVC)Act/ActPred[(74.0±17.0)%(86.6±14.4)%，=0.043]和一秒用力呼氣量(FEV1)Act/ActPred[(67.5±13.4)%(85.1±13.7)%，=0.003]顯著低于單純SSc患者；肺總量(TLC)Act/ActPred[(75.9±18.0)%(90.1±18.9)%，=0.069]和彌散量(Dlco)Act/ActPred[(53.4±19.3)%(65.5±19.5)%，=0.110]無顯著差異。

表2 SSc-RA和單純SSc患者自身抗體陽性比較[n(%)]

2.4 治療及隨訪

SSc-RA患者88.9%使用了激素，治療用藥與單純SSc患者無顯著差異(表3)。

表3 SSc-RA和單純SSc患者治療比較[n(%)]

對18例SSc-RA患者中10例進行了隨訪，平均隨訪時間(末次隨訪時間與入組時間間隔時間)(75.8±54.5)月。末次隨訪時25%(2/8)有關節(jié)腫痛，ESR增高66%(6/9)，hsCRP升高20%(2/7)。末次隨訪時雷公藤多苷、甲氨蝶呤和托法替布這三種RA常用治療藥物應用較前增多(表4)。

表4 SSc-RA患者隨訪資料

3 討論

SSc-RA作為一類獨特的疾病，目前相關研究較少，多為個案報道和描述性研究。歐洲報道其發(fā)生率最高為6.4%，亞洲泰國報道達13.2%，尚無中國的資料。既往研究發(fā)現(xiàn)，SSc-RA與單純SSc臨床表型較為類似，嚴重臟器受累(如肺間質(zhì)纖維化、肺動脈高壓)兩者間無明顯差異。除了關節(jié)炎外，本研究顯示近三分之二的SSc-RA患者出現(xiàn)反流性食管炎，顯著高于單純SSc患者?？紤]到RA用藥時間需更長，對于這些患者應用藥物治療時，更需關注藥物可能會加重原有的胃腸道癥狀。此外，也有文獻報道，SSc-RA患者神經(jīng)系統(tǒng)受累更常見，但本研究未對此癥狀進行分析。

雖然未達到統(tǒng)計學差異，但本研究顯示SSc-RA患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變的比例更高，這與SSc-RA肺功能FVC和FEV1更低相符合。RA患者肺間質(zhì)病變并不少見，文獻報道患病率為7.7%～67%，以尋常型間質(zhì)性肺炎為主，后者對治療反應較差，預后較差，是RA的主要死亡原因。此外，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、基因突變、吸煙等因素參與了RA-ILD的發(fā)病機制。SSc-RA患者抗CCP抗體陽性率較高，這可能導致出現(xiàn)肺間質(zhì)病變的風險進一步增加。肺間質(zhì)病變也是SSc的常見表現(xiàn)以及導致死亡的主要原因。此外，本研究發(fā)現(xiàn)SSc-RA患者的肺功能較單純SSc患者差，這可能與SSc-RA患者肺間質(zhì)病變發(fā)生率更高有關。因此，對于SSc-RA的患者更應關注肺間質(zhì)病變的發(fā)生和進展。

本研究顯示SSc-RA患者炎癥指標(ESR和hsCRP)升高和RF陽性更為常見，這與RA作為一種炎癥性關節(jié)炎，而SSc主要為微血管病和纖維化因而炎癥不突出可能有關。本研究所有SSc-RA患者RF均陽性，86.7%的患者抗CCP抗體陽性，而既往報道SSc-RA患者RF和抗CCP抗體陽性率也較高(73%和82%)，且抗CCP抗體在SSc-RA患者中更常見。此外，研究顯示最初抗CCP抗體陽性的SSc患者在SSc診斷后2～5年才診斷RA，與之前報道的抗CCP抗體陽性到出現(xiàn)RA延遲可高達9年相一致。提示對于有關節(jié)癥狀的SSc患者，篩查抗CCP抗體對于早期發(fā)現(xiàn)RA從而早期加強治療是非常重要的。此外，在進行抗CCP抗體和RF檢查的同時進行放射學檢查有助于鑒別SSc關節(jié)病變和SSc-RA。

國外報道，SSc-RA患者更多接受過激素、甲氨蝶呤和生物制劑治療，但本研究入組時并未發(fā)現(xiàn)兩者之間有差異，其原因可能與國內(nèi)糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤在SSc皮膚硬化治療中應用較多有關，而生物制劑因為價格原因應用相對較少。由于本研究為回顧性分析，無法得到DAS28結(jié)果，但從10例患者末次隨訪可以看到，仍有66%的患者存在血沉增快，25%的患者存在關節(jié)腫痛；而從隨訪時治療藥物可以看到，患者末次隨訪時增加的治療藥物主要為雷公藤多苷、甲氨蝶呤和托法替布這些針對RA的藥物，提示這些患者的RA治療效果可能并不滿意。國外報道，盡管67%的SSc-RA患者應用了生物制劑，95%應用了甲氨蝶呤，末次隨診時只有近一半的患者(48%)得到緩解(DAS28-CRP<2.6)。因此對于SSc-RA患者早期診斷和治療就顯得非常重要。

綜上，SSc-RA患者更易出現(xiàn)反流性食管炎，更需關注藥物可能會加重原有的胃腸道癥狀。其炎癥指標更高，對于SSc合并關節(jié)炎的患者早期進行RF和抗CCP檢查以及放射學檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)RA，給予更積極的抗炎癥治療。